2022年11月17日00:57:21 健康 1166

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細數ALK-TKI一線治療選擇的考量因素

ALK是非小細胞肺癌（NSCLC）常見的一種驅動基因。以往，我國NSCLC患者中ALK融合突變患者佔比約3%-7%，但其中20%-40%的患者在初診時就已經發生腦轉移，且發生率隨時間延長而升高，往往預後不佳。

直至2011年，第一代ALK抑製劑（ALK-TKI）克唑替尼被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，填補了靶向藥物在ALK基因融合陽性NSCLC領域的空白，大大延長了該類患者的生存期。

2022年11月8日，第25屆全國臨床腫瘤學大會暨2022年CSCO非小細胞肺癌專委會靶向治療專場已圓滿落幕。大會上山東省腫瘤醫院的王哲海教授為我們作了《ALK融合晚期NSCLC一線治療選擇》的專題演講。

王哲海教授在CSCO大會上發表報告

一線治療選擇ALK-TKI考量標準有哪些？

短短10餘年，ALK-TKI已歷經三代更迭，臨床可及性也大大提高。更重要的是，ALK-TKI為ALK融合突變NSCLC患者的治療和預後帶來了極大改善，甚至收穫了「鑽石突變」的美稱，意味著其發生率低，但效果好。

對於ALK融合突變的NSCLC，在國內外權威指南的一線推薦里均為相應的靶向藥物，但是面臨如此之多的靶向藥物，一線治療時該如何選擇？應該以哪些指標為主要的考量標準？

王哲海教授報告截圖

PFS是ALK-TKI一線治療選擇的主要考量之一

除一代的克唑替尼外，現有的二代和三代ALK-TKI的PFS基本都保持在25-30個月之間，在靶向藥物當中表現突出。

王哲海教授報告截圖

ALK-TKI雖然已經在PFS方面取得了良好的成績，但在療效評價的「金標準」總生存期（OS）上卻屢屢碰壁。由於應用ALK-TKI治療ALK陽性患者效果良好，OS普遍較長，美國國家綜合癌症網路（NCCN）NSCLC指南中已經將「一線治療方案「、」二線治療方案」的說法改為了「初始治療方案」、「後續治療方案「。然而後續多個治療方案的選擇引入了大量的混雜因素，使OS的評估受到很多因素干擾。此外，不同的ALK-TKI在一線III期臨床研究設計方面存在的較大差異，也會影響到OS的最終結果。

既然OS受到的影響因素複雜，ALK-TKI使用OS作為主要研究終點頗具挑戰，那麼PFS獲益是否能真正的轉化為OS獲益？布格替尼ALTA-1L的研究或許可以給予我們一些啟發。

▌ ALTA-1L：改善生存獲益

•ALTA-1L是一項隨機、開放標籤的III期多中心臨床研究，主要目的在於比較布格替尼和克唑替尼（一代ALK-TKI）用於既往未經ALK-TKI治療的ALK融合突變晚期NSCLC患者的療效和安全性。研究結果顯示，布格替尼組和克唑替尼組的中位PFS分別為24.0個月vs 11.1個月（HR 0.48；95%CI 0.35-0.66；P＜0.0001）；

•兩組的最終OS均未達到。克唑替尼組有47%的患者進展後交叉使用了布格替尼，布格替尼組4年最終OS率達66%（95%CI 0.56-0.74）；進一步進行MSN敏感分析，若研究設計不交叉，則兩組生存曲線將有明顯差異（HR 0.54;95%CI 0.31-0.92；P=0.023）。

ALTA-1L研究Final OS、MSN敏感分析的OS

ALTA-1L研究提示，對於ALK融合突變患者，其OS較長、且在測量過程中受到的干擾因素較多，因此以PFS為主要研究終點、臨床主要考量指標是更為合理的。

緩解深度是ALK-TKI一線治療選擇的主要考量之二

在化療時代就已經明確，腫瘤緩解的程度和生存獲益密切相關，如完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者中位OS遠遠優於疾病穩定（SD）的患者。

截圖來自王海哲教授報告

關於ALK-TKI治療帶來的緩解深度和生存期之間的關係在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會中有相關報道。

2022年ASCO大會上，ALTA-1L研究除公布了布格替尼治療後的人群生存獲益情況外，同時報告了針對腫瘤靶病灶緩解深度和臨床結局之間聯繫的探索性分析結果。

▌ ALTA-1L：腫瘤緩解深度與生存獲益存在正相關

•ALTA-1L研究結果表明，布格替尼組和克唑替尼組深度緩解（緩解76%-100%）的患者比例分別為56%和34%；中度緩解（緩解51%-75%）比例分別為27%和30%；輕度緩解（緩解0%-50%）比例分別為16%和35%。

•由結果可以看出，深度緩解組的患者無論是中位PFS還是中位OS都有不同程度的延長，4年的OS率達到了81%，遠高於緩解程度較差的患者。

ALTA-1L探索性分析的PFS、OS

針對ALK融合突變的患者，靶向治療、化療、免疫、抗腫瘤血管等多種治療方法並存，各種藥物百花齊放，這些藥物能否獲得深度緩解的狀態將是臨床決策者精準選擇治療方法等重要參考因素。

腦轉移的防控是ALK-TKI一線治療選擇的主要考量之三

腦轉移是肺癌常見的遠處轉移部位之一。ALK陽性晚期NSCLC患者診斷時即具有腦轉移的概率達30%，有研究顯示超過40%應用克唑替尼治療的患者以腦轉移作為首個進展部位，60%的患者在治療過程中仍會發生腦轉移[1]，這和ALK驅動基因本身的特性有關。

對於ALK-TKI一線治療的選擇，腦轉移的防控是一個非常重要的考量標準。

▌ ALTA-1L：布格替尼可提高腦轉移患者生存率

•ALTA-1L最終分析結果顯示，對於基線有腦轉移的患者，布格替尼組（經獨立評審委員會評估）的中位PFS為24.0個月，和克唑替尼組相比（5.6個月）可顯著延長生存期，且較克唑替尼組可降低75%的疾病進展或死亡風險（HR 0.25;95%CI 0.14-0.46;P＜0.0001）。

ALTA-1L最終分析cORR、PFS

•對於基線有任意腦轉移的患者，布格替尼一線治療的4年OS率可達71%（71%vs 44%；HR 0.43；P=0.020），可將死亡風險降低57%。

ALTA-1L最終分析OS

▌ CROWN：超長隨訪，空前絕後

•CROWN研究是一項隨機、開放標籤、III期的多中心臨床研究，比較了洛拉替尼和克唑替尼用於既往未經轉移性疾病全身治療的ALK陽性晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究以超過3年（36.7個月）的隨訪期，但中位PFS仍未達到獲得學界驚嘆。

•研究結果顯示，對於基線伴腦轉移的患者，洛拉替尼與克唑替尼相比能有效延緩中樞神經進展（NE vs 7.2個月），顱內客觀緩解率（ORR）可達83.3%（vs克唑替尼組23.1%）；

CROWN研究腦轉移人群的顱內ORR、DOR、PFS

•在基線無腦轉移的患者中，洛拉替尼一線治療3年無顱內進展率高達99.1%，而克唑替尼組為49.8%。

CROWN研究CNS進展率

ALTA-1L研究和CROWN研究提示，布格替尼和洛拉替尼在預防腦轉移以及防治腦轉移進展方面具有較好的療效。

目前多項研究已經表明二/三代ALK-TKI與一代相比在提高ALK陽性NSCLC腦轉移患者ORR方面均有較好的效果，可顯著延長患者的生存期。但二/三代ALK抑製劑在PFS、緩解深度、腦轉移效果上存在一定區別，目前還缺乏二/三代藥物之間的直接比較。

藥物的不良反應是ALK-TKI一線治療選擇的主要考量之四

儘管相較於傳統的細胞毒性藥物，ALK-TKI的總體耐受性良好，但既往研究顯示各類ALK-TKI仍存在不同程度胃腸道不良反應（腹瀉、噁心、嘔吐）、藥物性肝損傷、心血管不良反應和貧血等共有的不良反應。

在臨床實踐過程中，應關注不同ALK-TKI特異性的不良反應，選擇治療方案時應充分考慮到患者的身體狀態、基礎病，個體化選擇不同的藥物，提高患者的生活質量和生存獲益。

精準化與整體化是ALK-TKI一線治療選擇的主要考量之五

ALK融合突變患者的總體生存期相對較長，其治療藥物的選擇性也較多，制定一套精準化和整體化的方案對患者意義重大。

近年來越來越多的研究數據提示，ALK融合基因變體亞型會影響ALK陽性肺癌的生物學特徵，不同的變體接受ALK抑製劑的療效也存在差異。此外，不同的ALK基因變體、不同的ALK抑製劑、藥物不同線數的應用等，都會導致耐葯機制的不同。因此，全程化、整體管理的理念應該貫穿始終，這也是ALK抑製劑一線選擇極其重要的考量因素。