編者按：近年來HER2低表達能否作為一個新的乳腺癌分型引起臨床熱議，目前較為支持其作為治療分型，在預後指導方面仍缺乏一致數據。近日，一項發表於Europe PMC雜誌上來自國內的單中心研究顯示，在HR陽性患者中，HER2低表達相較於HER2零表達患者具有更好的5年DFS率。
研究簡介
人表皮生長因子2（HER2）低表達乳腺癌，其定義為免疫組化為HER2 1+或2+且基因擴增陰性，其在所有乳腺癌佔了相當大的比重。然而，HER2低表達乳腺癌是否為一個獨立亞型，目前仍存在爭議。本研究目的是比較早期乳腺癌患者中HER2零表達（HER2-0）和HER2低表達之間的臨床病理學特徵和生存結果。
該研究是一項回顧性分析，納入了單中心2013年至2014年間的1039名具有HER2表達數據的患者，在後續分析排除了其中的262名HER2陽性患者。其餘患者分為HER2-0組和HER2低表達組。每組別進一步細分為激素受體（HR）陽性和激素受體陰性亞組。收集並比較HER2-0和HER2-低表達組間的臨床病理學特徵。主要終點是無病生存期（DFS）和總生存期（OS），採用Kaplan-Meier法對數秩檢驗、界標分析和Cox比例風險模型進行分析。
本次分析共納入777例非HER2陽性患者，其中HR陽性/HER2-0、HR陽性/HER2低表達、HR陰性/HER2-0、HR陰性/HER2低表達患者分別為126、552、53、46例。當按HR狀態配對時，HER2-0和HER2低表達組間DFS和OS沒有顯著差異。設定5年時間點的界標分析表明，與HR陽性/HER2-0患者相比，HR陽性/HER2低表達患者的5年DFS更好（p=0.0047）。HER2低表達是5年DFS的獨立預後因素[風險比(HR)0.31，95%置信區間(CI) 0.13-0.75，p=0.01]。
無論HR狀態如何，HER2-0和HER2低表達乳腺癌患者的臨床病理學特徵和預後都是相似的。HR陽性/HER2低表達腫瘤患者5年DFS往往比HR陽性/HER2-0患者更好。
△HER2-0和HER2低表達乳腺癌的代表性IHC圖像
△在HR陽性/HER2-0和HR陰性/HER2低表達患者組中對DFS和OS進行界標分析
研究討論
乳腺癌治療一直處於精準治療的前沿，代表性例子之一就是針對HER2陽性乳腺癌的靶向治療。新型ADC藥物的出現使HER2中度表達的廣大患者受益於抗HER2治療成為可能1。然而關於HER2低表達是否為一個獨立亞型目前仍然是一個長久的爭論，並且該方面也缺少數據，尤其是缺少中國的人群數據。最近本單位發表了一項關於轉移性乳腺癌患者中HER2低表達的研究，發現HER2低表達與更好的OS相關2。
本研究在早期乳腺癌患者中比較了不同HR狀態下的HER2-0與HER2低表達組間的臨床病理學特徵和預後情況。從長遠來看，在HR陽性隊列中，HER2低表達乳腺癌患者群體相比於HER2-0群體有更好的DFS。
一項基於中國乳腺癌女性（n=523）的新發表研究表明，HER2低表達與不同的臨床和分子特徵相關（例如Ki-67較低表達以及特定類型的基因突變）3。本研究結果並不支持HER2低表達與HER2-0間生物學的差異。鑒於目前研究結果相互矛盾，HER2低表達乳腺癌是否更具浸潤性還不得而知4-6。
目前HER2低表達乳腺癌的預後仍然存在爭議。本研究在總體人群和HR陽性/陰性亞組中分析了HER2-0和HER2低表達間的DFS和OS。無論HR如何，HER2-0和HER2低表達間的DFS和OS並無顯著差異。本結果與一項日本研究結果一致7。然而一項韓國新發表研究表明不論HR狀態如何，HER2低表達群體中乳腺癌特異性生存（BCSS）而不是OS更好6。另一項多中心研究表明，在非轉移性乳腺癌中HER2低表達患者有更好的無複發生存（RFS）和OS8。
解釋結果時應當考慮幾個限制條件。首先，本研究是一項回顧性分析，由於其性質而有一些潛在偏倚。其次，本研究樣本量相對較小，特別是對於HR陰性人群。研究中排除了沒有可用FISH結果的HER2 IHC2+患者，這可能會引起患者選擇性偏倚。此外，對HER2的IHC評估缺乏中央病理審查，導致結果可能因人而異。而且目前的檢測技術很難將HER2-0和HER2 IHC 1+區別開來9，這可能會削弱本研究的可信度。
總之本研究表明，在HR陽性或HR陰性各亞組內，HER2-0和HER2低表達乳腺癌之間的臨床病理學特徵基本一致。界標分析表明，與HR陽性/HER-0腫瘤患者相比，HR陽性/HER2低表達患者5年後的DFS更高。
▌原文鏈接：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.906011/full
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