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早期乳腺癌是乳腺癌患者獲得高質量生存最重要的機會。近幾年來發表了大量早期乳腺癌的臨床研究，更是影響著早期乳腺癌的臨床實踐。在剛剛閉幕的第十七屆上海國際乳腺癌論壇（SIBCS）上，來自中國醫科大學附屬第一醫院金鋒教授為大家總結近期改變早期乳腺癌臨床實踐的重要研究。
四大研究，優化新輔助/輔助治療
01基於PATTERN研究，NCCN指南2022V1首次推薦TNBC含鉑輔助化療方案。
金教授介紹道，「以往臨床上對於鉑類在早期乳腺癌新輔助/輔助治療中的療效一直存在爭議，主要原因在於鉑類用於乳腺癌輔助治療研究太少。」近期，由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授在JAMA Oncology發表的PATTERN研究首次證實紫衫醇聯合卡鉑（PCb）方案是可手術三陰性乳腺癌（TNBC）患者有效的輔助化療方案。
PATTERN研究探索了PCb方案對比當時指南推薦環磷醯胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CEF-T）治療方案在早期TNBC術後輔助治療療效，該研究的主要終點是無病生存期（DFS）。研究結果表明，與CEF-T方案相比，PCb方案將早期可手術TNBC 5年的DFS提高了6.2%（86.5%vs 80.3%，HR=0.65，95%CI：0.44-0.96，P=0.03），並且遠端無病生存期（DDFS）和無複發生存期（RFS）結果一致（圖1）。
圖1 PATTERN研究結果（圖源金鋒教授ppt）
同時該研究亞組分析結果表明：年輕、腫瘤分級高者更傾向於PCb方案，同源重組修復缺陷（HRD）更能從鉑類治療獲益。
02基於KEYNOTE-522，CSCO-BC指南將化療聯合PD-1抑製劑做為TNBC新輔助治療Ⅲ級推薦。
KEYNOTE-522是帕博利珠單抗在新輔助和輔助治療早期TNBC的首個前瞻性、隨機、安慰劑對照、Ⅲ期研究。該研究入組T1c N1-2或T2-4 N0-2的TNBC患者，按2:1的比例分為實驗組和對照組，對照組採用安慰劑聯合化療治療，實驗組接受同方案化療聯合帕博利珠單抗治療，手術後兩組患者分別接受安慰劑或帕博利珠單抗治療9周期。該研究採用雙終點研究設計（圖2），主要研究終點包括新輔助病理完全緩解（PCR，ypT0/Tis N0）及無事件生存（EFS）。
圖2 KEYNOTE-522研究設計（圖源金鋒教授課件）
研究結果表明，1、與安慰劑聯合新輔助化療治療相比，帕博利珠單抗聯合新輔助化療PCR顯著提高。2、與單用新輔助化療相比，帕博利珠單抗聯合新輔助化療序貫帕博利珠單抗輔助治療可顯著提高EFS（36個月）。並且在2022年ASCO研究結果表明帕博利珠單抗聯合化療可以改善RCB0、1、2患者的EFS，其中RCB-2類別中獲益最顯著。
03基於PHEDRAP研究，CSCO-BC指南（2022版）將H+TKI做為HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的Ⅱ級推薦
PHEDRA是由復旦大學附屬腫瘤醫院吳炅教授牽頭開展關於吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽（Py+TH）新輔助治療HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌的多中心Ⅲ期研究。該研究按1:1的比例分為實驗組和對照組，對照組採用安慰劑聯合多西他賽和曲妥珠單抗（TH）治療方案，實驗組接受Py+TH治療方案。研究結果表明，與TH治療方案相比，Py+TH治療方案可顯著提高tpCR率（41.0%vs22.0%，p＜0.0001）。
04NeoCART研究：NCCN指南2022V1首次引用我國原創新輔助臨床研究，為TNBC患者新輔助治療方案提供新證據。
NeoCART研究是國內對鉑類新輔助治療的探索，該研究由廣州省人民醫院王珅教授團隊開展，該研究表明與標準方案（表柔比星聯合環磷酸醯胺序貫多西他賽，EC-D）相比，多西他賽+卡鉑方案（DCb）可提高TNBC患者新輔助化療的pCR率，兩組EFS和OS相似。
強化治療方案，助力輔助治療「升階梯」
01基於Olympia A研究，CSCO-BC指南推薦1、TNBC新輔助治療後non-pCR的輔助治療，2、TNBC（淋巴結陽性或腫瘤＞2cm）輔助治療後續治療：BRCA突變奧拉帕利為II級推薦（目前奧拉帕利在國內尚未獲批適應證，應慎重考慮）
Olympia A研究主要探討了奧拉帕利作為早期乳腺癌輔助治療的的療效和安全性。該研究納入接受過局部治療和新輔助/輔助化療的早期乳腺癌患者。研究結果表明：
中位隨訪2.5年，對比安慰劑，在標準治療後加上奧拉帕利輔助強化治療1年可顯著提高早期高危BRCA胚系突變HER2陰性乳腺癌患者3年無浸潤性疾病生存期（iDFS）和DDFS（圖3）。
圖3 Olympia A研究結果（圖源金鋒教授課件）
中位隨訪3.5年，對比安慰劑，在標準治療後加上奧拉帕利輔助強化治療1年後可顯著提高早期高危BRCA胚系突變HER2陰性乳腺癌患者4年OS。
02SYSUCC-001研究：NCCN指南2022V1首次引用SYSUCC-001研究中卡培他濱低劑量維持治療方案
中山大學腫瘤防治中心袁中玉教授為了評估TNBC標準治療後低劑量卡培他濱維持治療的療效和安全性，從2010年開展了SYSUCC-001研究。
該研究結果表明，低劑量卡培他濱節拍化療維持治療可以顯著延長早期TNBC患者的DFS和DDFS，中位隨訪61個月時，與安慰劑相比，卡培他濱節拍化療組5年DFS從73.0%提高至82.8%（HR：0.64，95CI%：0.42-0.95），5年DDFS從75.8%提高至85.8%（HR：0.60，95%CI：0.38-0.92，p=0.02）。
03MonarchE研究：國內外指南一致推薦對於HR+HER-高風險（有≥4個陽性淋巴結或者是1-3個陽性淋巴結且有以下至少一項：且腫瘤大小≥5 cm，組織學分級3或中心Ki-67≥20％）乳腺癌患者，術後可考慮阿貝西利輔助治療2年。
會議上，金鋒教授介紹道：「CDK4/6抑製劑在1、2線以及2線以後乳腺癌中具有良好療效，而CDK4/6抑製劑在早期乳腺癌療效尚不可知。MonarchE研究對CDK4/6抑製劑（阿貝西利）聯合內分泌治療在HR+/HER2-高危早期乳腺癌輔助治療中的療效進一步探索（圖4）。」
圖4 MonarchE研究方案（圖源金鋒教授課件）
MonarchE研究最終療效分析結果表明，與單獨使用內分泌治療相比，阿貝西利聯合內分泌治療可顯著降低浸潤性疾病風險達25.3%，降低遠處複發風險達28.3%。並且阿貝西利聯合內分泌治療可獲得iDFS和DRFS獲益持續存在。
04SUCCESS-A研究：CACA-CBCS指南（2021版）對於沒有骨轉移影像學證據的患者，以及出現骨外轉移單沒有骨轉移證據的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽
SUCCESS-A研究是一個對比雙膦酸鹽不同治療持續時間的臨床研究，比較了早期淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌術後輔助化療患者唑來膦酸治療5年和2年的生存結局。該研究表明，對於早期乳腺癌術後輔助化療患者，唑來膦酸治療5年與2年相比，生存結局沒有顯著改善，不良時間發生率較高，尤其是骨痛和關節痛。因此早期乳腺癌高風險術後化療患者應用唑來膦酸持續時間可減少為2年。
多基因工具輔助化療「降階梯」
01CSCO-BC指南（2022版）推薦MammaPrint檢測
RxPONDER研究顯示：淋巴結1-3枚轉移且21基因評分0-25的絕經後乳腺癌患者，輔助化療科減少46%的複發風險。絕經後患者化療獲益不明顯，可免除化療。
MINDACT研究顯示：對於臨床高危的部分患者，70基因檢查結果可篩查部分患者避免化療。
RxPONDER研究主要是針對21基因乳腺癌檢測的複發評分在臨床上可用於HR+HER-2-淋巴結1-3枚早期乳腺癌輔助治療（內分泌和或化療）的療效。該研究結果表明，中位隨訪5.3年，與化療聯合內分泌治療相比，單用內分泌治療絕經後女性IDFS相似（91.9%vs01.3%，HR：1.02,95CI%0.82-1.26，p=0.89）和絕經後IDFS相似（91.9%vs01.3%，HR：1.02,95CI%0.82-1.26，p=0.89）。因此可以得出淋巴結1-3枚轉移且21基因評分0-25的HR+HER-2-絕經後女性可豁免化療。
MINDACT研究主要是探索T1-2或可手術T3，淋巴結轉移≤3枚的早期乳腺癌輔助治療是否需要化療。本研究將70基因監測確定基因風險和Adjuvant Online v8.0臨床病理系統確定臨床風險相結合。該研究結果表明，中位隨訪8.7年，70基因低風險的早期乳腺癌患者單用內分泌治療而不化療，無遠處轉移生存（DMFS）仍較高。所以，對於＞50歲女性，還是＜50歲女性，化療與不化療獲益都不高。
多樣研究，優化局部治療
01放療：CSCO-BC指南（2022版）指南將浸潤性癌保乳術後（pN0）全乳單周超大分割方案為II級推薦（2A證據）
FAST-Forward研究是一項多中心、非劣性、隨機非盲對照III期臨床研究，評估早期乳腺癌超大分割方案放療的療效，主要終點是同側乳腺癌腫瘤複發。研究結果表明，在早期乳腺癌術後放療患者中，與2周內40戈瑞分割15次方案相比，1周內26戈瑞分割5次方案的5年局部腫瘤控制效果並不遜色，且對正常組織影響的安全性相似。
02外科腋窩分期：NCCN/ASCO指南對臨床查體淋巴結陰性，影像學檢查異常（無論是否行確認活檢），仍推薦SLNB進行腋窩分期。
會議上，金教授講道，ACOSOG Z0011、EORTC AMAROS、IBCSG23-01分別從是否清掃，是否放療以及前哨淋巴結活檢（SLNB）微轉移的價值進行探索，總的研究結果表明，SLNB是cN0早期乳腺癌患者的標準外科腋窩處理模式，SLN陰性、SLN陽性且腋窩低腫瘤負荷者可安全豁免腋窩清掃（圖5）。
圖5 外科腋窩分期（圖源金鋒教授課件）
03切緣：BMJ薈萃研究可能改變國際指南修訂
目前關於浸潤性保乳切緣的標準仍未美國SSO/ASTRO/ASCO指南一致推薦：no link on tumor。但是2022年BMJ發表的大樣本薈萃分析可能會對國際指南修訂產生影響，改變臨床實踐。此項研究結果表明，與切緣陰性，切緣受累或接近的遠處複發率和局部複發率都顯著升高，並且全身治療可降低遠處複發，但無法降低切緣小於1mm的遠處複發率。
最後，會議上金教授總結道，總的來說，改變早期乳腺癌臨床實踐的研究非常的多，臨床醫生應該保持治療方案規範化的原則，讓患者獲得長期生存，早期治癒的機會。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：玖陸
責任編輯：Sweet
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