撰文 | 我的閨蜜老紅帽
黑色素瘤顱內轉移在惡性腫瘤顱內轉移中佔據第三位，其中，前兩位分別為肺癌和乳腺癌【1】，嚴重影響人類的生存和健康。但是，許多病人對免疫檢查點聯合治療的響應不算理想【2，3】。之前的研究工作集中在惡性腫瘤顱內轉移方面，這很可能說明人黑色素瘤顱內轉移與其他惡性腫瘤在基因型、表型以及腫瘤微環境上存在差異【4】。
隨著單細胞測序技術的發展和成熟，各類腫瘤的發病機制和工作機理也有了深入的研究和探討，尤其值得注意的是其抗藥性和免疫治療這兩方面，其中就包括 轉移黑色素瘤【5，6】。但是，單細胞測序需要新鮮的病人樣本，這為此類研究的實際操作設置了障礙，而且，病人往往已經接受了多種治療，包括手術介入治療，這也為不同治療方式的具體療效研究提供了困難。
2022年7月7日，來自美國哥倫比亞大學的Benjamin Izar研究組在Cell上發表題為Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis的文章，通過多組學單細胞圖譜的方法，研究了人黑色素瘤顱內和顱外轉移的具體情況。
首先，作者收集了22份未經治療的黑色素瘤顱內轉移病人樣本和10份顱外轉移樣本，通過單細胞測序技術，得到114455個單細胞轉錄組。並且，作者收集了跨度長達15年的冷凍病理樣本進行研究。通過多組學分析，作者得到9組主要細胞類型，包括惡性腫瘤細胞（n=92733），白細胞（n=20449），T細胞和NK細胞（n=18650），B細胞和漿細胞（n=3695），體細胞（n=3804），中樞神經細胞（n=1708），內皮細胞（n=896以及表皮細胞（n=276）。而對於惡性腫瘤細胞，作者通過全外顯子測序發現，黑色素瘤顱內轉移要比顱外轉移基因組變化更大，這說明黑色素瘤顱內轉移情況下基因組更加不穩定。
接下來，作者研究黑色素瘤顱內和顱外轉移情況下腫瘤細胞的異同。通過基因聚類分析和精細標記等方法，作者發現，顱內轉移的腫瘤細胞高表達腫瘤生長發育、腫瘤環境維護以及神經元分化、形變以及粘附的基因，氧化磷酸化和PI3K等信號通路也高度活化；而顱外轉移則高表達表皮細胞向間充質轉變的基因，高度活化的通路包括細胞粘附以及MTORC1等。另外，作者還通過5B1和4L細胞系建立了小鼠顱內和顱外轉移模型，並對17組惡性腫瘤樣本進行RNA測序分析。作者發現，二者之間的變化差異與人類樣本基本類似，上述結果說明，顱內和顱外轉移腫瘤細胞具有強異質性，綜合人類樣本和小鼠樣本轉錄組變化情況，作者發現一組包含神經相關基因的標籤很可能參與腫瘤顱內轉移。
最後，作者研究腫瘤顱內轉移的可能機制。作者發現，黑色素瘤顱內轉移的腫瘤細胞表現出神經元樣表型，這一表型很可能有助於惡性腫瘤顱內轉移。另外，作者所檢測到的17562組髓系細胞轉錄組中，12579來自於顱內轉移，4983來自於顱外轉移。其中絕大部分（13049組）是單核細胞來源的巨噬細胞，並具有原致癌特性。對於T細胞來說，黑色素瘤顱內和顱外轉移的區別在於免疫檢查點蛋白表達的差異。最後，作者通過16份病人組織樣本（包括11位顱內轉移和5位顱外轉移）空間單細胞轉錄組學分析發現，漿細胞存在較強空間依賴性。值得注意的是，抗原遞呈相關基因，尤其是I型干擾素響應相關也存在較強空間依賴性。
綜上所述，作者通過多維度單細胞圖譜分析揭示了人黑色素瘤未經治療情況下顱內轉移和顱外轉移的區別，包括基因組和轉錄譜變化以及腫瘤微環境差異等。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.007v
製版人：十一
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