撰文/張田勘（專欄作者）
編輯/吉菁菁 新媒體編輯/聶淑芳
供圖/視覺中國
時令進入炎夏，兒童患病增多。兒童患病不只是號難掛，診後用藥也會難壞家長和醫護人員。如何將一顆藥片均分為1/3甚至更小？多年來，兒童用藥的「劑量靠猜、分葯靠掰、缺乏專用藥」的局面仍沒有大的改觀，這也成為危害兒童生命和健康的一個重大隱患。
事實上，大多數的孩子的藥物，包括疫苗都是在成人劑量上的減半或酌減下使用，這也不可避免地會引發大量的藥物不良反應和藥效不佳，因為兒童並非縮小版的成人，兒童的器官和組織並不成熟，即便是按成人的用藥量減半或三分之一用藥，涉及到藥物動力學、肝臟分解等問題，都可能對兒童造成傷害。
現在，兒童使用疫苗也出現了這個問題，尤其是接種新冠肺炎疫苗。目前，全球接種新冠疫苗已經超過19億人，中國接種最多，6月1日已超過6.6億。但這些接種人群都為18歲以上的人群，17歲及以下人群接種新冠疫苗數量幾乎為零。原因在於，現在無論哪一種新冠疫苗是否適用於兒童和少年接種還沒有科學證據。
▲我國將疫苗分為兩類：一類疫苗為政府免費向公民提供，即「免疫規劃疫苗」；二類疫苗為公民自費且知情自願受種的其他疫苗。目前，我國適齡兒童可免費接種11種一類疫苗，更多疫苗正爭取納入免費範圍。
兒童用藥和疫苗缺少科學根據的原因是，沒有或很少有兒童和少年志願者參與藥物和疫苗的臨床試驗。藥物和疫苗研發都需要進行人體試驗，但是招募志願者進行研究，大多數是成人，想要招募兒童，難上加難。即便是經過嚴格的倫理、安全性審核，而且對相應病症的患兒有一定的治療作用，也沒有家長願意讓自己的孩子參與試驗。
另一方面，即便有一定的兒童藥物和疫苗的臨床試驗證據，葯企也缺少生產的動力。因為，兒童藥物的使用人群少，批量生產少於成人用藥，另一方面，兒童藥物劑量又小，生產兒童藥物顯然利潤較成人藥物低多了，因此葯企不願生產。相比之下，葯企更願意生產適用人群更廣、市場銷量大的藥物，即成人通用藥物。
現在，新冠疫情的出現為研發兒童和青少年適用疫苗帶來了契機。考慮到通過疫苗來獲得全球性的群體免疫才能阻遏甚至戰勝新冠肺炎，一些研究機構和葯企提出，需要把疫苗接種的適應範圍擴大到12-15歲的兒童和少年，而且以後還要推廣到12歲以下兒童，才能築起全民免疫的有效屏蔽。目前的免疫接種只是在18歲以上的人群，世界的新冠肺炎免疫鏈條缺少了18歲以下的兒童和少年。
但是，對兒童和青少年接種疫苗並非只是酌減成人的劑量就行，因此，近日，輝瑞（Pfizer）與合作夥伴生物科技（BioNTech）聯合宣布，對其新冠肺炎mRNA疫苗復必泰（Comirnaty，BNT162b2）在歐盟的有條件營銷授權和使用擴大至12-15歲的兒童和少年，適用於歐盟所有27個成員國。
復必泰是第一個在歐盟獲得授權的新冠疫苗，也是第一個擴展到兒童和少年的疫苗。5月10日，美國的食品與藥物管理局（FDA）批准復必泰在美國用於12-15歲兒童和少年群體，比歐盟還早了一些。此前，FDA已授予復必泰用於≥16歲人群進行主動免疫。
歐盟和美國的這一決定後面是科研結果的支撐，也即招募到相同年年齡段的志願者進行臨床試驗。過去對疫苗的研究都是成人志願者參與，但是，對於復必泰，歐盟和美國的研究人員進行了一項多國、安慰劑對照雙盲試驗，而且是3期臨床試驗。總共有2260名年齡在12-15歲之間的青少年志願參與，當然經過家長同意。這些受試者以1:1的比例隨機分配，接種復必泰（n=1131，2劑，30μg，間隔21天）或安慰劑（n=1129，2劑，間隔21天）。
試驗結果於2021年5月27日發表於國際醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》。這一研究的主要結果顯示，無論是否有先前SARS-CoV-2感染，疫苗在受試者中的效力均為100%，併產生了強有力的抗體應答。同時，受試的兒童和少年也顯示出了對疫苗很好的耐受性。在接種第二劑疫苗後，這些受試者將繼續接受額外2年的長期保護和安全性監測。
此外，為了讓復必泰也納入到6個月至11歲的兒童接種，現在研究人員正在對這一年齡段的人群進行臨床試驗，預計在今年9月可獲得確定結果。根據生成的數據，將提交2個年齡段的科學證據，即2-5歲和5-11歲兒童，以便讓衛生監管部門決定是否批准使用。此外，6個月至2歲年齡段的兒童的試驗結果預計是在2021年第四季度提交，以便獲得衛生當局的批准。
一旦這些研究批准，新冠疫苗復必泰就可以擴大到2-15歲的兒童和少年，也就能把群體免疫的範圍擴大到幾乎所有人群，這是戰勝新冠肺炎的最大戰略布局和希望。
另一方面，對於兒童使用疫苗和藥物無法獲得有效的科學證據這一難點，國際和國內也提出了相應的措施來解決，即用真實世界研究來獲得臨床數據。
真實世界研究是指在真實醫療過程中，根據患者的實際病情和意願非隨機選擇治療措施，開展長期評價，並注重有意義的結局治療，在廣泛真實醫療過程中評價醫療措施（藥物、手術和器械等所有醫療手段）的有效性和安全性。而臨床隨機雙盲對照試驗是設計好的一類試驗，兩者各有所長。但是，現在有更多我的專業人員認為，真實世界研究獲得的數據更優於設計好的臨床隨機雙盲對照研究。
▲2020年，我國國家葯監局葯審中心發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》的通告
由於兒童志願者參與臨床試驗人數極少，真實世界研究就成為了兒童藥物、疫苗和其他醫療措施的較好試驗方式。2017年8月，人用藥品技術要求國際協調理事會（ICH）發布了《用於兒科人群的醫學產品的臨床研究補充文件（E11（R1））》，提出對真實世界中兒科藥物給藥行為的理解和對相應風險的管理，將有助於研發出安全的藥品。2020年1月，國家葯監局發布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》，明確指出利用真實世界證據是兒童藥物研發的一種策略。
兒童藥物和疫苗的真實世界研究數據來自幾個方面，主要是在傳統用藥和疫苗中，根據疾病的適應症把成人用藥和疫苗通過測算用於兒童的真實病例的統計。因此，可以收集臨床上對兒童真實使用的藥物和疫苗，獲得臨床證據，包括療效和安全性來評估兒童對某一藥物和疫苗的情況，從而制定安全和規範的用藥、接種疫苗的指南。
顯然，兒童藥物疫苗要解決「劑量靠猜、分葯靠掰、缺乏專用藥」的難題，首先需要有兒童和少年能參與臨床試驗，以獲得科學用藥的證據，才能從根本解決兒童用藥和接種疫苗的難題。未來，通過招募到志願者和真實世界研究這兩種方式，可以逐步改變兒童專用藥和專用疫苗不足的局面。
參考文獻
1.劑量靠猜，分葯靠掰！難壞家長的兒童用藥劑量該如何保障？2021-05-31，北京日報客戶端
https://news.bjd.com.cn/deep/2021/05/31/98239t115.html
2.Pfizer and BioNTech Receive First Authorization in European Union for COVID-19 Vaccine in Adolescents，May 28,2021
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-receive-first-authorization-european
3.Robert W.Frenck et al.Safety,Immunogenicity,and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents，NEJM，May 27,2021
DOI:10.1056/NEJMoa2107456
出品：科普中央廚房
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