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疫情防控新常態下，IL-12/IL-23抑製劑是銀屑病患者治療的「安心之選」。
隨著「新十條」在各地落地落細，國內新冠疫情的防控進入了新的階段。儘管奧密克戎的致病力和毒力已大幅下降，但傳播力增強。疫情防控措施調整後，新冠病毒感染人數巨增，許多專家預測，未來兩三個月里或將迎來人群感染的高峰。
銀屑病是由遺傳、免疫以及環境因素相互作用引起的慢性、複發性、炎症性疾病，在疫情防控新形勢下，作為高風險人群，銀屑病患者無疑是臨床應對感染高峰時的重點關注人群。面對疫情的不確定性，銀屑病患者在長期管理中的需求及挑戰也在發生變化。
特殊時期，銀屑病患者對用藥安全的需求再升級！
由於銀屑病是一種慢性、複發性疾病，臨床中需要對患者進行長期管理以穩定病情。用藥安全是銀屑病長期管理的重要前提，也是患者對治療的基本需求。
在銀屑病的系統治療藥物中，生物製劑是一類相對安全的藥物。通過特異性靶向疾病進程中的關鍵致病因子，生物製劑可發揮精準的療效，從而減少對正常免疫功能的干擾，相較於傳統系統治療藥物，副作用較小。然而，不同生物製劑由於作用機制的差異，安全性特徵各有不同。在治療選擇中，應針對可能的安全風險進行規避。
除了對長期治療過程中藥物本身安全性的考量，在當前疫情防控的特殊時期，銀屑病患者對生物製劑的使用還有著更多方面的需求，同時也面臨著更大的挑戰：不同生物製劑的使用是否會影響自身機體對新冠病毒的免疫力、增加感染風險？使用生物製劑是否影響新冠疫苗的接種？如何減少不良反應的發生，降低頻繁入院檢測和治療的感染風險？
在疫情防控新形勢下，我們如何才能更好地滿足銀屑病患者對生物製劑用藥安全性的多重需求呢？
安全用藥和疫情防護兩不誤，IL-12/IL-23抑製劑讓銀屑病患者治療更安心
在目前可用於銀屑病治療的不同種類生物製劑中，IL-12/23抑製劑的安全性表現十分突出。對於大家在生物製劑使用過程中普遍比較擔心的感染風險，真實世界研究表明，相對於TNF-α抑製劑和IL-17抑製劑，IL-12/23抑製劑發生嚴重感染的風險更低[1]。
靶向抑制IL-12和IL-23的「雙靶向」生物製劑烏司奴單抗，是全球首個靶向白介素通路治療銀屑病的生物製劑。其最早於2009年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療成人中重度斑塊狀銀屑病，在全球的使用時間已達10年以上，期間積累了豐富的安全性數據。
2017年，烏司奴單抗在我國正式獲批中重度斑塊狀銀屑病的適應症，開啟了造福中國銀屑病患者的宏偉之路。其在中國患者人群中的安全性也得到了相關研究數據的肯定。中國3期研究顯示，烏司奴單抗治療36周的嚴重不良事件發生率較低（嚴重不良事件僅有0.6%，與安慰劑組相當），且嚴重感染、惡性腫瘤、主要不良心血管事件發生率均為0（圖1）[2]。
圖1：中國3期研究中，使用烏司奴單抗的安全性數據
一項匯總了四項臨床研究、隨訪時間長達5年的安全性結果顯示，在安慰劑對照期內，烏司奴單抗治療組總體不良事件、常見不良反應事件和感染的發生風險與安慰劑組相當，在5年連續治療中，烏司奴單抗不僅展現出穩定的臨床療效，嚴重不良事件的發生率也比較低，與安慰劑組相當[3]；另外，隨訪時間長達8年的義大利真實世界研究表明，烏司奴單抗的長期耐受性良好，報告的不良反應通常較輕[4]。
以上國內外安全性數據充分表明，IL-12/IL-23抑製劑烏司奴單抗在滿足銀屑病患者對長期治療安全性上的需求有著獨特優勢。
那麼，在疫情防控新常態下，對於銀屑病患者在用藥安全上更進一步的需求，烏司奴單抗又有著怎樣的表現呢？其使用是否會增加新冠感染的風險，對新冠疫苗安全性和效力是否有影響？
首先，從目前了解到的新冠病毒防禦免疫機制上來看，IL-12、IL-23並不參與新冠病毒防禦免疫反應（圖2）[5]。作為IL-23/Th17免疫軸的調控因子，IL-23在銀屑病發病中誘導病理性IL-17的分泌，理論上對抗病毒免疫中扮演重要作用的γ干擾素及粘膜免疫的影響較小。可以合理推測，抑制IL-12/23並不會干擾機體對新冠病毒的防禦作用。而且，已有研究證據表明，使用IL-23抑製劑並不會增加新冠病毒的感染率[6]，進一步佐證了該推測。
圖2：新冠病毒防禦免疫機制
另外，為了確定使用不同免疫治療方案對新冠疫苗有效性的影響，一項研究對此進行了前瞻性評估，分析採用不同治療方法的慢性炎症疾病患者在接種mRNA新冠疫苗後的抗體產生水平[7]。研究結果提示，使用IL-12/23抑製劑的患者接種新冠疫苗後，體內抗體滴度以及抗體中和反應的強度均與正常對照組無明顯差異（圖3），說明IL-12/23抑製劑對新冠疫苗免疫作用無影響，不影響其效力發揮。而接受烏司奴單抗治療的銀屑病患者可以同時接種非活性或滅活疫苗[8]，也提示患者在使用烏司奴單抗治療時，同時接種滅活疫苗或重組疫苗並不增加安全性方面的風險。
圖3：不同治療方案對新冠疫苗免疫作用發揮的影響
不小心「陽」了怎麼辦？IL-12/IL-23抑製劑可作為銀屑病患者生物治療的優選藥物
疫情防控逐步放開後，身邊「陽」群範圍迅速蔓延。不少銀屑病患者對此感到恐慌，萬一不小心中招了，還能繼續使用生物製劑治療嗎？
對此，2021年美國臨床皮膚病學雜誌的撰稿專家建議，基於既往臨床良好的安全性數據，IL-12/IL23抑製劑烏司奴單抗以及IL-23抑製劑都可作為合併新型冠狀病毒肺炎感染的銀屑病患者的一線生物治療[9]；無獨有偶，2022年發表在Biomedicines雜誌上的綜述中，對於銀屑病患者在新冠感染期間生物製劑的選用有如下推薦：IL-23抑製劑和IL-12/23抑製劑屬於優選藥物（++），IL-17抑製劑的使用尚存在爭議，不在首選藥物之列，但可以使用（- +）[10]。
以上推薦意見在臨床實踐中也得到了證實。有證據表明，銀屑病患者在接受IL-23抑製劑治療期間合併新冠感染，仍可得到完全恢復，並保持無癥狀或輕癥狀態[6]，提示IL-23抑製劑的使用並不影響新冠治療或康復；另有病例報告顯示，接受烏司奴單抗治療的銀屑病患者在感染新冠後，在未中斷生物製劑治療的情況下，且未接受其他任何藥物治療，新冠癥狀自行緩解，銀屑病病情也持續穩定，結局良好[11]。這些案例均提示我們，持續使用IL-12/23抑製劑或IL-23抑製劑不影響新冠感染及感染後康復，可能具有一定保護作用。
但應注意，由於目前新型冠狀病毒仍在持續演變中，我們對其了解和認知也還在不斷地發展。對於合併新型冠狀病毒感染的銀屑病患者接受生物治療的影響，研究證據仍然相當有限[9]。各研究報告不約而同地指出，在新型冠狀病毒感染活動期，不建議啟用生物製劑治療。而對於臨床中不同感染情況下的具體用藥決策，建議臨床醫生和患者共同決策，謹慎選擇，以指導銀屑病患者在新冠大流行期間的安全用藥。
總結
在疫情防控新常態下，銀屑病患者將面臨更多的未知和不確定性。在重重風險中，如何為銀屑病的長期診療管理保駕護航呢？用藥安全性應當是臨床中為患者進行治療選擇時的首要考量標準。IL-12/IL-23抑製劑烏司奴單抗不僅安全性良好，有助於幫助患者維持長期治療，而且研究證據還表明，其使用不會增加新冠感染風險，對新冠疫苗免疫作用亦無顯著影響。安全用藥和疫情防護兩不誤，烏司奴單抗是疫情下銀屑病患者的「安心之選」。
參考文獻：
[1]Li X, Andersen KM,Chang H-Y, et al.Ann Rheum Dis. Epub ahead of print
[2]Zhu X, et al. J Drugs Dermatol. 2013, 12(2): 166-74.
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[7]Deepak P, et al. medRxiv [Preprint]. 2021 . doi: 10.1101/2021.04.05.21254656.
[8]烏司奴單抗說明書
[9]Thatiparthi A, et al. Am J Clin Dermatol. 2021, 22(4):425-442.
[10]Motolese A, et al. Biomedicines. 2022, 10(2):228.
[11]Conti A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020, 34(8):e360-e361.
此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平台立場。
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