新冠肺炎疫情已具有大流行特徵,抗病毒類藥物,我們知道了多少?

二、常見抗病毒藥物的作用特點[2]

(1)利巴韋林(三氮唑核苷、病毒唑):屬於廣譜抗病毒藥它對甲、乙型流感病毒(Influ)、副流感病毒(PIV)、腺病毒(ADV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、皰疹病毒、麻疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等均有療效。口服用藥不良反應少,偶有消化道反應、頭暈、皮疹,大劑量靜脈給葯可引起白細胞減少、貧血、免疫抑制及肝功能異常。

(2)阿糖腺苷:抗DNA 病毒藥,對單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒、丙型肝炎病毒(HCV)等多種DNA 病毒有顯著抑制作用,亦可用於艾滋病並髮帶狀皰疹、水痘、慢性乙肝的治療,外用可治療皰疹性角膜炎。副作用包括神經系統不良反應,可出現共濟失調、肌痛等,亦可引起噁心、嘔吐、腹痛及髓抑制,停葯後可恢復。

(3)阿昔洛韋(無環鳥苷,ACV):為合成無環核苷類,屬於抗DNA 病毒藥物,是一種重要的廣譜抗病毒藥物,主要用於治療單純皰疹病毒(HSV)腦膜炎,皮膚HSV 感染、皰疹性角膜炎、生殖器皰疹。由於其對水痘帶狀皰疹病毒、EB 病毒、巨細胞病毒及乙肝病毒有一定作用,亦可用於其治療。副作用有腹瀉、頭痛、噁心、嘔吐等,亦可出現皮疹、蕁麻疹和發熱等過敏癥狀,還可致肝酶和肌酐升高、白細胞減少、貧血,中性粒細胞減少症時應慎用。

(4)更昔洛韋(丙氧鳥苷,GCV):為抗DNA 病毒藥物,可在病毒胸苷激酶和細胞激酶作用下轉化為活化的三磷酸型,活化型GCV 在感染細胞的濃度比非感染細胞高100 倍,並能在細胞中持續存在數天,它是兒童嚴重巨細胞病毒(CMV)感染的一線用藥,且不易產生耐藥性。口服吸收差,主要用於靜脈注射。副作用為骨髓抑制可引起粒細胞、血小板下降,停葯後可恢復;其他副作用包括消化道反應、皮疹、發熱、心律失常等。

(5)萬乃洛韋(伐昔洛韋,VCV):抗DNA 病毒藥,該葯新近獲准用於帶狀皰疹和複發性生殖道HSV 感染。口服易於吸收,吸收後分布廣泛,以消化道、腎、肝、淋巴結、皮膚中濃度為高。兒童的葯代動力學和安全性研究尚未完成,預計兒童能很好耐受。副作用包括頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉等。

(6)泛昔洛韋(法昔洛韋,FCV):屬於抗DNA 病毒藥,是嘌呤核苷類似物,最近獲准應用於帶狀皰疹和複發性生殖道HSV 感染,副作用為頭痛和噁心,兒童用藥尚未進行評估。

(7)拉米夫定(LAM):是一種嘧啶核苷類似物,主要通過摻入新合成的病毒DNA 中,使DNA 鏈延長終止,還可競爭性抑制病毒DNA 聚合酶,主要適用於慢性乙型肝炎患者,急性肝炎一般不用,口服能迅速吸收。用藥期間應監測肝功能、血常規,治療1 年無效應停葯。

(8)其他:阿糖胞苷主要用於CMV 感染,其0.1%滴眼劑用於治療角膜炎;疊氮胸苷:抗HIV 藥物,對早期艾滋病毒感染和AIDS 相關綜合征有效;兒科少用。

三、近幾年新發現的核苷類抗病毒藥物介紹[3]

(1)Alovudine(3'-脫氧-3-氟胸苷、MIV-310、FLT 等)為嘧啶核苷類似物,在體外有很強的抗耐核苷類逆轉錄酶抑製劑(NRT1)的HIV?1 病毒作用,包括耐齊多夫定的HIV。

(2)恩曲他濱:於2003 年7 月首次在美國獲准上市。為新型核苷類逆轉錄酶抑製劑,對HIV-1、HIV-2、乙型肝炎病毒(HBV)均有抗病毒活性。

(3)阿德福韋雙異戊醯氧甲酯(簡稱ADV)是一種新非環核苷類似物的抗HBV 的藥物。2002 年9 月經美國FDA 批准在美國上市,是繼拉米夫定後的另一個口服抗HBV 藥物。ADV 屬於單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物,臨床前抗病毒研究表明,ADV 在體內和體外對HBV、鴨乙型肝炎病毒(DHBV)、美洲旱獺肝炎病毒(WHV)以及對拉米夫定等其他抗HBV 病毒出現變異株的HBV 均有很強的抗病毒活性。

(4)恩替卡韋,是一種新型碳環2'-脫氧鳥苷酸類似物,是目前最有效的抗HBV藥物。恩替卡韋在目前的研究中沒有發現病毒耐藥性。有研究發現,恩替卡韋是鴨肝細胞中感染的DHBV的有效抑製劑,並且具有很好的耐受性。

(5)西多福韋:屬於廣譜抗病毒藥,可抑制多種DNA 病毒,臨床上用於治療HSV?1 型和2 型、水痘帶狀皰疹病毒、CMV、EB 病毒、人乳頭瘤病毒感染。優點是半衰期長,可減少服用藥次數。副作用明顯,常見的是粒細胞減少和不可逆性劑量依賴性腎毒性。有關兒童應用的葯代動力學和安全性尚未進行研究,兒童病例應用要極其慎重。

(6)阿德福韋:為廣譜抗病毒藥,屬於嘌呤核苷類似物,用於治療慢性乙型肝炎、AIDS、皰疹病毒感染、ADV 等,對拉米夫定、泛昔洛韋耐葯者有效。副作用主要為腎毒性和干擾毒鹼代謝,對兒童的葯代動力學和安全性研究處於Ⅰ期階段。

(7)金剛烷胺:屬於抗RNA 病毒藥,通過阻止病毒脫殼及核酸釋出而抑制病毒複製,主要用於治療和預防甲型Influ 的感染。口服吸收完全,藥物在鼻腔分泌物、唾液、肺中分布較多,副作用包括嗜睡、乏力、焦慮、共濟失調、心力衰竭、體位性低血壓、白細胞減少、皮疹等。

(8)金剛乙胺:屬於抗RNA 病毒藥,針對甲型Influ,副作用小,國內很少應用。

(9) 磷甲酸鈉(PFA)為非核苷類抗病毒藥,可抑制DNA 和RNA 的合成,它對CMV、水痘帶狀皰疹病毒、乙型、丙型、丁型肝炎病毒、Influ、HIV 以及乙型腦炎病毒均有抑制作用。口服吸收差,必須靜脈給葯,體內分布廣泛,分布於腦脊液、骨、腎、肺、心臟等,由尿中排出。不良反應為腎毒性,亦可有貧血、低鈣、高磷血症、血栓性靜脈炎、發熱、頭痛等。

(10)雙嘧達莫(潘生丁)為抗血小板藥物,對DNA 及RNA 病毒有抑制作用,用於治療小兒病毒性上呼吸道感染及麻疹並發的咽喉炎等。

(11)神經氨酸酶(NA)抑製劑NA 是流感病毒表面的糖蛋白,能促進病毒從細胞中釋出和在呼吸道播散,NA 抑製劑使病毒擴散受到抑制,對甲型及乙型Influ 均有效,目前獲准用於臨床的NA 抑製劑包括扎那米韋和奧司他韋,其中奧司他韋(達菲)已在我國被批准使用。有學者研究證實在發病早期(36h 內)應用奧司他韋可以縮短病程平均1.5d,病情嚴重程度減輕,發生併發症的機會減少40%,可快速緩解流感癥狀。

Kaiser 等的研究發現奧司他韋可減少流感患者抗生素的使用率,但有的學者研究發現少數甲型流感患者對奧司他韋可產生耐藥性。兒童推薦劑量每次2mg/kg,2 次/d,連用5d,應在起病後36~48h 內早期使用。該葯口服安全,不良反應輕微,包括噁心和嘔吐,癥狀為一過性,其他不良反應還有失眠、頭痛、頭暈、腹瀉、鼻塞等。此外,有研究證實,扎那米韋可減少禽流感病毒向肺組織的擴散,完全阻止病毒向腦組織擴散,可以用於治療禽流感病毒感染的哺乳動物,降低病死率,奧司他韋亦可有效的治療禽流感H5N1 和H9N2 感染的小鼠。

(12)干擾素,是病毒等干擾素誘生劑作用於機體某些細胞後所產生的一類糖蛋白,具有廣泛的抗病毒活性,根據其抗原特異性和分子結構,將IFN 分為α、β、γ、ω四種類型,其中以α和γ在臨床上應用最為廣泛。α-IFN 是輔助T 細胞I 型的產物,它可抑制DNA 和RNA 病毒的合成。用於治療慢性乙型、丙型、丁型病毒性感染、小兒病毒性肺炎、帶狀皰疹、尖銳濕疣及艾滋病等,氣霧吸入及滴鼻治療病毒性上呼吸道感染、流感療效好,不良反應包括發熱、寒戰、乏力、肌痛、關節酸痛,偶有消化道反應,部分病人可有白細胞和血小板減少,其他不良反應包括脫髮、心動過速、皮疹、高血壓、精神異常及腎功能改變等。

參考文獻

[1]韓婷婷,郭樂,申元英. MicroRNAs調控宿主抗病毒天然免疫的研究進展[J]. 微生前沿,2019,8(01):15-21.doi:10.12677/AMB.2019.81003.

[2]李樹春. 艾滋病抗病毒藥物治療的臨床療效及其不良反應分析[J].中國社區醫師,2017,33(33):24,26.doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2017.33.11.

[3]金玉姬. 核苷類抗病毒藥物治療乙肝肝硬化的療效觀察[J]. 世界臨床醫學,2017,11(2):115.

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