「綜述」特發性肺纖維化治療藥物臨床試驗進展

文章來源：中華結核和呼吸雜誌,2020,43 (03): 256-262

DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.025

作者：李怡華 葉俏

單位：首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 間質性肺疾病臨床診療與研究中心

摘要

特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性進行性纖維化性肺疾病，預後不良。目前抗肺纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布已獲批上市，能夠部分地延緩IPF患者肺功能的下降。隨著對肺纖維化機制的認識，針對不同部位、不同靶點的抗肺纖維化藥物研發速度加快，呈現多元化的趨勢。本文就IPF抗肺纖維化新葯臨床試驗進展進行綜述。

特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性進行性肺纖維化疾病，表現為勞力性呼吸困難、肺功能下降，其胸部影像或病理特徵是普通型間質性肺炎（UIP），疾病進展嚴重影響患者的生活質量，以致呼吸衰竭、死亡^[1,2,3,4]。IPF預後差，未經治療的患者診斷後中位生存期為3~5年^[1]。以IPF為代表的慢性纖維化性肺疾病抗肺纖維化藥物的研發，基於對肺纖維化機制的認識。目前已有吡非尼酮和尼達尼布被批准上市，其有效性和安全性已在隨機對照試驗（RCT）和真實世界研究中證實^[4,5,6,7,8]。針對不同部位、不同靶點的抗肺纖維化藥物研發速度加快，呈現多元化的趨勢（表1），本文主要闡述IPF治療藥物的臨床試驗進展。

一、IPF發病機制和藥物作用靶點

在易感基因和環境因素交互作用下，吸煙、慢性微吸入、職業暴露、病毒感染、機械牽張和環境污染，導致肺泡上皮細胞老化和反覆損傷，從而異常激活，分泌促炎、促纖維化介質，包括成纖維細胞生長因子（FGF）、結締組織生長因子（CTGF）、趨化因子等；同時免疫細胞如巨噬細胞，可分泌血小板衍生因子（PDGF）、金屬蛋白酶（MMPs）等，參與炎症反應和修復。上述物質通過肺間質細胞、肺間質周圍細胞、循環纖維細胞、上皮間充質轉化和內皮間充質轉化多種途徑，促進成纖維細胞增殖、轉化為肌成纖維細胞。肌成纖維細胞是IPF的主要效應細胞，可通過酪氨酸激酶、絲氨酸-蘇氨酸激酶、G蛋白耦聯等多種通路分泌大量細胞外基質（ECM），異常聚集形成瘢痕組織，導致肺結構重塑和功能喪失^{[3, 9,10,11]}。

IPF治療藥物的作用靶點包括避免環境危險因素，減輕肺泡上皮細胞老化和損傷，減少其分泌促炎、促纖維化介質；減輕炎症反應，減少免疫細胞分泌細胞因子；抑製成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，減少ECM產生和沉積，減慢甚至阻止肺纖維化發生，延緩肺功能下降^{[11,12,13,14,15]}。除單一藥物，多靶點不同藥物聯合治療也是可能的治療策略^[16]。

二、作用於成纖維細胞藥物

1．Pamrevlumab（FG-3019）：

FG-3019是人源性CTGF單克隆抗體。CTGF是分泌型細胞基質蛋白，調節多條信號通路，可介導上皮細胞、星狀細胞和成纖維細胞分化，誘導肌成纖維細胞形成，促進ECM沉積，導致組織重塑和纖維化^[17]。輻射誘導小鼠肺纖維化模型中，小鼠接受20Gy輻射劑量處理，分別在輻射前2 d，輻射後2、20和112 d，給予FG-3019干預8周。結果顯示FG-3019有預防、減輕或逆轉小鼠肺結構重塑的作用，不同時間點各組別均出現肺功能改善和生存期延長的作用，其中輻射後20 d干預組70%小鼠存活^[18]。

在美國開展了一項評估不同劑量FG-3019治療IPF安全性和有效性的開放性、多中心Ⅱa期試驗（FGCL-3019-049）^[19]。研究入選89例IPF患者，分為低劑量組（15 mg/kg，靜脈注射，1次/3周，持續45周）和高劑量組（30 mg/kg，靜脈注射，1次/3周，持續45周）。低劑量組患者用力肺活量（FVC）占預計值%為45%~85%，一氧化碳彌散量（D_LCO）占預計值% ≥ 30%，試驗前3~12個月病情進展、肺功能惡化或呼吸困難加重；高劑量組患者FVC占預計值% ≥ 55%，試驗前18個月內病情進展；高解析度CT （HRCT）顯示間質性肺纖維化證據，即整個肺內≥10%至<50%的實質纖維化（網格影）且<25%蜂窩影。有效性終點包括肺功能、高解析度CT和生活質量評估；安全性終點為不良事件（急性加重）和嚴重不良事件（嚴重急性加重）^[19]。結果顯示FG-3019可延緩肺功能下降，48周時，兩組FVC變化值為-0.15和-0.13 L，FVC占預計值%變化值為-3.00%和-2.25%，D_LCO占預計值%變化值為-4.50%和-5.61%。定量HRCT顯示兩組網格影伴肺結構改變、磨玻璃影、蜂窩影、肺總量較基線時明顯改善^[19]。研究共有24例（27%）發生38次SAE，其中13例退出試驗，以肺炎、IPF惡化、呼吸衰竭最常見，兩組AE和SAE發生率及常見類型無顯著性差異^[19]。研究表明FG-3019治療IPF具有安全性和有效性，其局限性是缺乏對照組。

PRAISE是雙盲、Ⅱ期RCT，納入103例FVC占預計值%≥ 55%的IPF患者，隨機分入pamrevlumab組（50例，30 mg/kg，靜脈注射，每3周1次，共48周）和安慰劑組（53例）^[20]。主要終點是第48周FVC占預計值%變化值，其他終點是疾病進展（48周時FVC占預計值%的下降≥10%或死亡）以及第24和48周定量HRCT評估肺纖維化程度。結果顯示48周時pamrevlumab組FVC占預計值%的下降（-2.9%）顯著低於安慰劑組（-7.2%）；pamrevlumab組患者發生疾病進展的比例（10.0%）顯著低於安慰劑組（31.4%）；pamrevlumab和安慰劑組48周肺纖維化體積的變化分別為75.4和151.5 ml，治療差異為-76.2 ml，且這種差異在24周時已觀察到，表明pamrevlumab可以延緩肺纖維化進展；此外，FG-3019組聖喬治呼吸問卷（SGRQ）分數顯著低於安慰劑組。研究結果表明，pamrevlumab治療IPF安全、有效，可以提高患者生活質量。

2．PBI-4050：

PBI-4050即3-戊基苯乙酸鈉鹽，是新合成的小分子中鏈脂肪酸類似物，對G蛋白耦聯受體GPR40和GPR84分別具有激動和拮抗作用。PBI-4050與GPR40和（或）GPR84結合，可抑製成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，抑制ECM沉積，減少促炎介質（單核細胞趨化蛋白-1、IL-8和IL-6）和促纖維化介質（CTGF和IL-6）表達^[21]。

一項研究PBI-4050治療IPF安全性、耐受性和有效性的開放性、單組設計、多中心Ⅱ期試驗，納入41例IPF患者^[22]。其中9例接受PBI-4050單葯治療（800 mg/d，口服），其餘各16例接受PBI-4050聯合吡非尼酮或PBI-4050聯合尼達尼布治療，為期20周，包括6次隨訪^[22]。主要終點是4個月時出現治療相關實驗室異常值和（或）急性加重患者例數，次要終點包括3個月時肺功能、影像及生物標誌物較基線變化。結果顯示PBI-4050藥物代謝動力學特徵在PBI-4050組和PBI-4050聯合尼達尼布組相似，但在PBI-4050聯合吡非尼酮組降低，提示兩種藥物可能存在相互作用。PBI-4050組和PBI-4050聯合尼達尼布組，第12周FVC絕對值或占預計值%無顯著變化，PBI-4050聯合吡非尼酮組FVC占預計值%顯著地降低（P<0.024），3組患者藥物耐受性均良好^[22]。PBI-4050單葯或聯合尼達尼布有望成為抗肺纖維化新的治療方案。

3．自毒素抑製劑（GLPG1690）：

細胞外溶血磷脂醯膽鹼（LPC）在水解酶自毒素（ATX）作用下，分解產生溶血磷脂酸（LPA），LPA與GPR結合，影響細胞遷移和增殖^[23]。ATX是磷酸二酯酶家族成員，是產生LPA的主要途徑^[23]。IPF患者肺組織、支氣管肺泡灌洗液和呼出氣中LPA水平升高，提示LPC-ATX-LPA通路可能成為IPF的治療靶點^[24,25]。GLPG1690是一種ATX抑製劑。

一項針對GLPG1690治療IPF安全性、耐受性、藥物動力學特徵的多中心、平行設計Ⅱa期RCT，於2016至2017年開展。IPF患者以3∶1分入試驗組（GLPG1690，600 mg/d）和對照組，為期12周，在第1、2、4、8、12周和最後一次治療2周後接受評估和隨訪。患者在入選前1年內接受HRCT評估，FVC占預計值% ≥ 50%，D_LCO占預計值% ≥ 30%。主要終點是出現急性加重、異常實驗室指標、異常生命體征、異常心電圖的患者比例和LPA血漿濃度變化，次要終點是肺功能變化、生活質量評估等。結果顯示兩組出現急性加重患者比例為67%和65%，為輕中度，實驗室指標、生命體征、心電圖和SGRQ評分較基線無明顯變化，試驗組LPA血漿濃度在第4周和12周降低，隨訪中恢復基線水平。12周兩組FVC變化值為25和-70 ml，FVC下降減緩甚至逆轉。GLPG1690是首個進行IPF治療RCT的ATX抑製劑，代表一種潛在的抗肺纖維化藥物種類。

一項研究不同劑量GLPG1690聯合IPF標準治療的安全性及有效性的雙盲、多中心、平行設計Ⅲ期RCT（ISABELA）於2018年11月開展^[26]。750名IPF患者以1∶1∶1分入高劑量組（GLPG1690，600 mg/d）、低劑量組（GLPG1690，200 mg/d）和對照組，為期52周。患者入選前5年診斷IPF，入選前1年內接受HRCT評估，接受當地IPF標準治療，即吡非尼酮、尼達尼布或任何原因未服此兩種藥物，服藥者要求入選前至少2個月內劑量穩定，FVC占預計值% ≥ 45%，D_LCO占預計值% ≥ 30%。主要終點是52周時FVC下降率，次要終點是疾病進展（定義為FVC占預計值%下降≥ 10%）或全因死亡的複合終點，首次出現呼吸疾病相關住院治療的時間，SGRQ評分較基線變化等，該研究尚在進行中。

4．LPA1受體抑製劑（BMS-986020）：

BMS-986020是特異性LPA1受體抑製劑。LPA1受體具有介導成纖維細胞聚集、內皮細胞功能障礙的作用，博來黴素誘導肺纖維化小鼠經LPA1受體基因敲除後，其肺泡上皮細胞凋亡、血管滲漏及成纖維細胞水平降低^[27]。

一項研究BMS-986020治療IPF安全性及有效性的雙盲、多中心、Ⅱ期RCT於2013年開展^[28]。143例IPF患者分入高劑量組（48例，BMS-986020，1 200 mg/d）、低劑量組（48例，BMS-986020，600 mg/d）及對照組（47例），持續治療26周。患者年齡介於40~90歲，入選前6年內首次診斷IPF，吸入支氣管擴張劑後FVC占預計值%介於45%~90%，D_LCO占預計值%為30%~80%。主要研究終點是26周時FVC變化率，次要研究終點是26周時肺纖維化定量評分（QLF）幾何平均比（GMR）、6 min步行試驗、呼吸急促問卷變化（SOBQ）等。結果顯示26周時低級劑量組、高劑量組及對照組FVC變化為-0.076、-0.05、-0.136 L（後兩組差異有統計學意義，P=0.049），三組QLF GMR變化為1.14、1.09、1.11，6 min步行試驗變化為-14.2、6.1、10.3 m，SOBQ變化分別為3.8、-1.7、3.9，病死率為4.17%、4.17%、2.13%，急性加重發生率為18.75%、33.33%、25.53%。研究表明BMS-986020 600 mg bid顯著地延緩FVC下降速度，但可出現劑量相關性肝酶升高。

5．辛妥珠單抗（GS-6624）：

賴氨醯氧化酶樣蛋白2（LOXL2）是催化膠原交聯的酶，在肺纖維化發病中發揮作用^[29,30]。與正常組織相比，腫瘤和纖維化組織中LOXL2表達增加^[31]。博來黴素誘導小鼠肺纖維化模型中，鼠源性LOXL2單克隆抗體可有效預防和逆轉肺纖維化^[29]，推測人源性LOXL2單克隆抗體（GS-6624）可能有相似的抗肺纖維化作用。

一項研究GS-6624治療IPF安全性、耐受性、葯代學及藥效學Ⅰ期試驗（AB0024-201）於2010年開展，為期113 d。研究包括A、B兩部分，A部分是劑量序貫遞增、雙盲RCT，入選18例患者，B部分是隨機、雙劑量（GS-6624，125或200 mg，靜脈注射>1 h）開放試驗，入選30例患者。主要研究終點是GS-6624安全性、耐受性及葯代學特徵，次要研究終點是GS-6624抗體形成及對FVC、D_LCO、SGRQ的影響，該研究結果未公布。

ATLAS是研究GS-6624治療AB0024-201受試者安全性、耐受性的Ⅱ期試驗。該研究2012年在美國開展，共納入34例患者，依據原始試驗劑量每2周靜脈注射GS-6624 200 g/L或每（7±2）天皮下注射125 g/L，排除合併重要器官功能障礙、懷孕等患者。主要研究終點是末次藥物治療後30 d至165周內急性加重患者比例、治療相關生化及血液學異常，次要研究終點是72周及144周FVC占預計值%、D_LCO占預計值%變化等。結果顯示33例患者出現急性加重，其中35.3%為重症，3例患者死亡；72及144周時FVC占預計值%分別下降8.05%及12.04%，D_LCO占預計值%分別下降7.41%及22.08%。

RAINIER是研究GS-6624治療IPF有效性和安全性雙盲、多中心Ⅱ期RCT^[32]。研究入選544例IPF患者，按1∶1分入治療組（GS-6624，125 mg，皮內注射，1次/周）和對照組。患者6 min步行距離≥50 m，海平面靜息未吸氧時SpO₂≥89%，可耐受肺彌散功能檢查。主要終點為無進展生存期（PFS），重要次要終點為全因死亡率、FVC占預計值%，其他次要終點為6 min步行距離和SGRQ。治療時間由臨床事件決定。試驗中發生120次和200次無進展生存事件後進行中期分析，第二次中期分析時，由於達到了預先設定的治療無效標準而終止試驗。結果顯示兩組PFS和FVC占預計值%變化值分別為12.6和15.4個月，-11.7%和-7.1%，無統計學差異，其他次要終點無統計學差異。兩組AE、SAE發生率相似，常見咳嗽、上呼吸道感染、呼吸困難和IPF加重。RAINIER是陰性結果，GS-6624較安慰劑未顯示出抗纖維化優勢。

6．CC-90001：

二代Jun N末端激酶（JNK）信號通路是TGF-β₁下游信號轉導通路，其異常表達能影響TGF-β₁活性，改變IPF進程^[33]。CC-90001是JNK抑製劑。

一項評估CC-90001治療肺纖維化安全性、耐受性、葯代學及藥效學的開放、多中心、多劑量交錯遞增、Ⅰb期臨床試驗，於2015年在美國和澳大利亞開展。18例PF患者以1∶1分入低劑量組（CC-90001，100 mg/d）和高劑量組（CC-90001，200 mg/d)，低劑量組中至少3例患者完成最短2周治療並經評估達劑量遞增標準時，余同組6例入組高劑量組開始治療；3例中1例達劑量遞增停止標準，餘6例中3例開始低劑量治療；餘6例中≥2例達劑量遞增停止標準，高劑量CC-90001治療不再開展，所用患者接受持續12周治療。此外，高劑量組患者達劑量遞增停止標準時入組低劑量組，≥2例出現此情況，重複或停止試驗。入選患者≥18歲，經HRCT評估符合肺纖維化診斷，肝功能正常並簽署知情同意書，在篩選期、治療12周內及隨訪4周時接受評估。主要研究終點是16周時發生急性加重的患者數量、實驗室評估、心電圖等，次要研究終點是16周時CC-90001血漿濃度、葯代學特徵，該研究結果尚未見報道。

一項研究兩種劑量CC-90001治療IPF安全性、藥物動力學特徵、生活質量評估的雙盲、多中心Ⅱ期RCT於2017年開展，共納入135例IPF患者，以1∶1∶1分入低劑量組（200 mg，1次/d，口服）、高劑量組（400 mg，1次/d，口服）和安慰劑組。患者接受24周治療後進入治療延長階段，第24周時安慰劑組患者以1∶1分入低劑量組和高劑量組，繼續治療80周，共計104周。患者FVC占預計值%為45%~95%，D_LCO占預計值%為25%~90%，6 min步行距離≥150 m。主要研究終點是24周時FVC占預計值%變化，次要研究終點是24周時FVC變化、病情進展情況、SGRQ評分，以及104周時6 min步行距離、Borg評分等。研究結果尚未見報道。

7．KD025：

Rho/Rho相關蛋白激酶（ROCK）信號通路可增加肌球蛋白輕鏈磷酸化水平，增加肌動-肌球蛋白收縮力促使細胞在ECM中遷移。Rho/ROCK信號還可活化TGF-β₁和CTGF，在IPF發病中起作用^[34]。KD025是選擇性ROCK2抑製劑。

一項研究KD025治療IPF安全性、耐受性的隨機、多中心、開放標籤Ⅱ期臨床試驗於2016年開展^[35]。研究納入76例IPF患者，以2∶1分入治療組（KD025，400 mg，1次/d，口服）和對照組（最佳支持治療，由醫師制定治療方案），持續24周。患者入選前5年內診斷IPF，FVC占預計值%≥50%，D_LCO占預計值%≥30%，靜息經皮血氧飽和度（SpO₂）≥ 88%。主要研究終點是24周時FVC變化值、發生AE患者數。該研究尚在進行。

三、作用於免疫細胞藥物

1．重組人穿透素2（human pentraxin-2，PRM-151）：

PRM-151也稱血清澱粉樣蛋白P，可抑制單核細胞分化為促炎、促纖維化巨噬細胞和纖維細胞，減少促炎細胞因子分泌和白細胞聚集，與凋亡細胞結合加速其清除^[36,37]。

一項研究PRM-151劑量遞增治療IPF安全性、耐受性、藥物動力學特徵的雙盲、多中心Ⅰb期RCT於2011年開展^[37]。研究共納入21例IPF患者，隨機分入3組，藥物劑量分別為1、5、10 mg/kg，每組隨機選擇2例接受安慰劑治療，最終3組分別納入8、7和6例。患者在第1、3、5、8、15天接受PRM-151或安慰劑靜脈注射，觀察至57 d，接受肺功能檢查、6 min步行距離、SGRQ、生物標誌物評估^[37]。主要研究終點是藥物安全性和耐受性，次要研究終點包括藥物血漿峰濃度、肺功能較基線變化等。患者FVC占預計值% ≥ 45%，D_LCO占預計值%為35%~80%，靜息SpO₂≥ 88%，試驗前35天內使用環磷醯胺、類固醇、免疫抑製劑或任何試驗藥物排除。結果顯示3組PRM-151血漿峰濃度分別是基線時2、5和8倍，未觀察到輸液反應、劑量限制毒性或SAE，未檢測到PRM-151抗體。靜脈注射PRM-151患者肺功能優於安慰劑組，隨訪第57天，兩組FVC、FVC占預計值%、D_LCO占預計值%較基線變化值分別為（0.064±0.142）L和（−0.063±0.116）L，（2.4±4.0）%和（−1.5±3.3）%，（−1.8±4.9）%和（−2.3±2.1）%，均無統計學差異^[37]。安慰劑組血管內皮生長因子（VEGF）水平隨時間升高，PRM-151治療組VEGF水平穩定^[37]。研究結果表明，PRM-151治療IPF有良好的耐受性、有效性、藥物動力學特徵，需要開展定量HRCT評估PRM-151治療後患者肺組織結構和肺功能變化的前瞻性RCT。

隨後開展了研究PRM-151治療IPF對FVC占預計值%影響的多中心Ⅱ期RCT^[38]。研究共納入117例患者，FVC占預計值%為50%~90%，FEV₁/FVC>0.70，D_LCO占預計值%為25%~90%，6 min步行距離≥ 150 m，分入試驗組（77例，10 mg/kg，1次/4周）和安慰劑組（39例）。主要終點是28周時FVC占預計值%最小二乘均值變化；次要研究終點是肺容量、定量HRCT評估肺組織結構和6 min步行距離變化。結果顯示試驗組可顯著減緩FVC占預計值%及6 min步行距離下降（-2.5%和-4.8%，P=0.001；-0.5和-31.8 m，P<0.001），其他結果差異無統計學意義^[38]。最常見不良反應為咳嗽、乏力和鼻咽炎^[38]。研究結果表明，PRM-151可顯著減緩IPF患者28周內肺功能下降，需要擴大樣本量繼續開展RCT評估其療效和安全性。

2．哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑製劑：

纖維細胞是循環性骨髓來源的前體細胞，可在肺部分化為肌成纖維細胞，促進肺纖維化，該過程依賴趨化因子CXCL12和纖維細胞表面受體CXCR4結合，CXCL12和CXCR4的表達可被mTOR特異性抑製劑西羅莫司抑制^[39]。博來黴素誘導小鼠肺纖維化模型中，西羅莫司使外周血和肺內表達CXCR4的纖維細胞數量減少，肺纖維化程度減輕^[40]。

GSK2126458是mTOR抑製劑，一項雙盲、劑量遞增Ⅰ期RCT於2013年開展，旨在研究其安全性、可耐受性和藥物動力學特徵^[41]。研究共納入17例患者，分為4個隊列，每隊列按3∶1分為試驗組和對照組，各隊列試驗組分別給予GSK2126458劑量為0.25、1、2、2 mg，2次/d，持續7~10 d。患者明確診斷為IPF，FVC占預計值%>40%，D_LCO占預計值%>30%，丙氨酸氨基轉移酶<2倍正常值上限（ULN），鹼性磷酸酶和膽紅素≤1.5倍ULN。主要研究終點是各隊列基線和治療初期、中期及末期的血葯濃度-時間曲線下面積（AUC）和藥物動力學特徵，次要研究終點為肺功能評估和藥物安全性及耐受性^[41]。該研究採用藥物動力學模型和18氟-脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層顯像（18F-FDG-PET/CT）結果。結果顯示GSK2126458對mTOR有劑量依賴性和暴露依賴性抑制作用，還可降低IPF肺纖維化區域的葡萄糖信號異常^[41]。結果支持進一步評估mTOR通路作為IPF新治療的靶點。

一項雙盲、安慰劑對照試驗於2015年開展，預計2019年完成。入選患者明確診斷為IPF，隨機分入西羅莫司組和安慰劑組。主要研究終點是22周時外周血中表達CXCR4的纖維細胞濃度和出現AE患者比例。該試驗尚在進行中。

Lebrikizumab是人源性IL-13單克隆抗體。肺泡上皮細胞、間充質細胞和炎症細胞可釋放細胞因子，包括GF、IL、IFN、TNF和趨化因子^[42]。IL-13可促進成纖維細胞增殖和ECM形成，促進TGF-β、PDGF、CTGF釋放，以及膠原蛋白和纖連蛋白合成，在IPF發病中發揮重要作用^[42,43]。

針對Lebrikizumab單葯或聯合吡非尼酮治療IPF有效性和安全性的雙盲、多中心、平行設計Ⅱ期RCT，於2013至2017年開展。研究包括A、B隊列，各隊列分為試驗組和對照組。A隊列試驗組給予Lebrikizumab（250 mg，皮內注射，1次/4周，持續52周），後在開放標籤期內延長治療52周，共計104周；對照組給予安慰劑52周，後在開放標籤期內給予Lebrikizumab治療52周，共104周。B隊列試驗組給予吡非尼酮聯合Lebrikizumab，共52周，吡非尼酮劑量為2 403 mg/d或口服藥物最大耐受劑量，Lebrikizumab劑量同A隊列；對照組接受吡非尼酮和安慰劑治療，共52周。4組分別納入76、78、177、174例，共505例IPF患者，基線肺功能穩定，FVC占預計值%≥40%，D_LCO占預計值%為25%~90%，6 min步行距離≥100 m。A隊列患者分組前4周和安慰劑治療時，未接受IPF治療，B隊列患者吡非尼酮MTD≤2 403 mg/d。主要研究終點是52周時FVC占預計值%下降率，次要研究終點包括52周時6 min步行距離和D_LCO年下降率，122周內FVC占預計值%下降≥10%或任何原因死亡的患者比例等。結果顯示，A隊列兩組間52周時FVC占預計值%下降率（-6.18%和-5.20%，P=0.45），6 min步行距離年下降率（-44.65%和-22.72%，P=0.31），D_LCO年下降率（-4.78%和-4.24%，P=0.60），122周內FVC占預計值%下降≥10%或任何原因死亡的患者比例（34.2%和27.6%，P=0.42）無統計學差異。B隊列兩組間研究結果相似，無統計學差異（-6.04%和-5.54%，P=0.55；-25.56%和-46.98%，P=0.20；-5.75%和-5.57%，P=0.60；30.3%和26.6%，P=0.42）。研究結果表明，Lebrikizumab單葯或聯合吡非尼酮治療不能延緩IPF肺功能進展或降低全因死亡率。

3．利妥昔單抗：

IPF患者血清和肺組織中存在B細胞異常，血漿B細胞刺激因子濃度明顯高於正常對照組，且B細胞刺激因子濃度較高的IPF患者1年生存率較低^[44]，考慮B細胞可能與IPF發病及預後相關。2018年12月開展的針對CD20B細胞單克隆抗體利妥昔單抗治療IPF有效性的隨機、多中心、平行設計Ⅱ期臨床試驗，納入58例患者，年齡50~85歲，均明確診斷IPF。患者平均分入試驗組（利妥昔單抗，1 mg，靜脈注射2次，注射間隔14 d）和對照組並隨訪9個月。主要研究終點為人表皮樣細胞-2抗體滴度，次要研究終點為抗熱休克蛋白70抗體濃度變化、FVC占預計值%、急性加重發生率等。該研究仍在進行。

四、作用於肺泡上皮細胞藥物

1．人源性整合素αvβ6單克隆抗體[STX-100（BG00011）]：

整合素是α、β亞基非共價配對形成的跨膜受體，在肌成纖維細胞表面表達,參與細胞和ECM間信號通路，控制TGF-β激活和釋放，在IPF發病過程中有重要作用^[45]。

一項評估BG00011治療IPF安全性和耐受性的雙盲、平行設計Ⅱa期RCT在美國開展。研究納入41例IPF患者，分入試驗組（BG00011，皮內注射，每周1次，連續8周，劑量逐漸增加）和對照組^[46]。患者FVC占預計值%≥50%，D_LCO占預計值%≥30%、靜息時未吸氧或氧流量≤2 L/min時SpO₂>90%、殘氣量（RV）占預計值%≤50%。主要研究終點是16周時出現急性加重的患者比例，次要研究終點是16周時外周血和BALF中生物標誌物變化、BG00011抗體是否產生、藥物血漿峰濃度等。結果顯示試驗組TGF-β傳導通路中pSMAD2水平被抑制70%。BG00011≥0.3 mg/kg時可顯著抑制pSMAD2，1 mg/kg時達最大抑制。試驗組和對照組急性加重發生率分別為87%和70%。

另一項雙盲Ⅱb期RCT在2018年開展。研究預計納入290例IPF患者，分入試驗組（BG00011，皮內注射，56 mg/周，持續52周）和對照組^[47]。患者D_LCO占預計值%為30%~79%，FVC占預計值%≥50%，服用尼達尼布或吡非尼酮需在分組前8周內劑量恆定。主要研究終點是52周時FVC下降率，次要研究終點是FVC占預計值%下降率，出現疾病進展和首次AE的時間等。該研究尚在進行。

2．Tipelukast（MN-001）：

花生四烯酸代謝產物白三烯（LTs）是肺纖維化的調節因子之一^[48]。由IPF患者肺泡上皮細胞產生，患者肺組織中LTB4水平顯著地升高^[49]，提示其可能為IPF的潛在治療靶點。

一項評估LTB4抑製劑MN-001治療IPF安全性和耐受性的雙盲、平行設計Ⅱ期RCT於2016年開展^[50]。研究納入15例IPF患者，以2∶1分入試驗組（MN-001，口服，750 mg，2次/d，持續26周）和對照組，後全部患者進入開放標籤延長期（MN-001，口服，750 mg，2次/d，持續26周）評估藥物有效性。入選IPF患者年齡介於21~80歲，疾病表現中至重度，GAP指數Ⅱ~Ⅲ期，服用尼達尼布者在入組前3個月內藥物劑量穩定。主要研究終點是26周時FVC變化，次要研究終點是第1、3、6個月評估每例患者發生急性加重數，26周時6 min步行距離下降率、呼吸困難評分變化值等。該研究尚在進行。

五、小結

肺纖維化發病機制的研究為以IPF為代表的慢性進行性纖維化性間質性肺疾病的治療提供了新靶點，促進了新葯的研發^[50]。關注疾病進展涉及的多條信號通路間的相互聯繫，採取針對不同部位和不同靶點多種藥物的聯合治療，可能是未來抗肺纖維化治療的方向。

參考文獻（略)