像測血糖一樣！一滴指尖血就能知道胎兒性別？

出品：科普中國

製作：醫生愛科普 Turboyouyou

監製：中國科學院計算機網路信息中心

近日，巴西一家實驗室的最新研究引起了小編的注意，該研究稱只需懷孕8周，孕婦指尖的一滴血就可以檢測出寶寶性別，並宣稱準確率高達100%。這是不是意味著人們將來可以像測血糖一樣簡單快速地預知胎兒性別，甚至代替現在的產前遺傳性疾病診斷方式呢？

圖1.指尖取血（圖片來自參考文獻8）

目前的產前檢查是如何進行的？

在中國，隨著二胎政策的開放，越來越多的家庭開始準備好迎接新生命的降臨。同時，得益於現代物質條件的提高以及科技日新月異的發展，人類優生優育的願望也在逐步實現。

目前，就產前檢查來說，根據中華醫學會圍產分會制定的指南要求，推薦無妊娠合併症者妊娠最遲10周進行首次產檢並登記信息後直至生產前，孕婦都將接受一系列包括母體和胎兒在內的各項指標檢查。

其中孕中期（妊娠約16-20周）可通過基於超聲波掃描和孕婦血清生化指標來進行唐氏等染色體異常性疾病的篩查。由於孕婦自身的身體狀況常會影響這些指標的浮動，並且這兩種方法均存在2％-7％的高假陽性率，所以它們仍然具有一定局限性。

一旦這些檢測結果懷疑胎兒存在非整倍體風險，就需要採用創傷性方法，如絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺術以便最終確診。不過，許多女性不僅會因侵入性檢測而感到身體不適，創傷性方法還會引起1％-2％的流產風險。甚至臨床上有調查表明，由於醫務人員的操作失誤可導致高達6.8%的流產率。

圖2. 中國現階段常規醫院產檢項目和時間表

開篇提到的無創性產前檢測是如何進行的？

近年來，一種新的產前檢測方法已進入市場，並正在悄悄改變產前檢測的方式，這就是無創性產前檢測（Non-invasive prenatal testing，簡稱NIPT）。它的出現為我們提供了介於血清篩查和侵入性診斷檢測之間的新選擇。

NIPT技術始於1997年，來自香港的學者盧煜明在30名懷有男嬰的孕婦外周血漿以及血清中首次擴增出了男性y染色體的基因，陽性率可達80%，且懷有女嬰的13名孕婦y染色體檢出率為0。

這項發現證實了在孕婦外周血中胎兒DNA（cell free fetal DNA，cffDNA）的存在。學術上將這種DNA稱為循環遊離胎兒DNA，它的濃度約3%-13%，被認為主要來自胎盤，並在分娩後數小時內從母體血液中清除。憑藉在無創產前胎兒DNA檢查方面做出的開拓性貢獻，盧煜明教授獲得2016年未來科學大獎中的"生命科學獎"。

圖3. cffDNA的產生以及NIPT技術示意圖（圖片來自參考文獻3，有改動）

什麼情況下可以採用NIPT技術進行產前檢查？

隨著PCR技術和二代測序技術的發展和普及，NIPT於2011年8月首次在香港發布，並於2011年10月在美國推出，臨床上，許多發達國家已用來確定胎兒染色體非整倍體的可能性。根據美國婦產科醫師大會的資料，可適用於的風險因素包括：

1）產婦年齡在35歲或以上;

2）胎兒超聲檢查結果顯示非整倍性風險增加;

3）有唐氏綜合征的先前妊娠史;

4）非整倍體陽性檢測結果，包括孕早期，連續或整合篩查，或四聯篩查等。

圖4.全球可進行NIPT篩查的國家（陰影區域為可進行的地區；圖片來自國際婦女健康雜誌）

現有臨床數據表明，NIPT比血清篩查更準確，產生的假陽性和假陰性較少，但目前僅具有篩查意義，尚無診斷意義。與手術相關的身體風險僅與抽血有關並且沒有造成流產的可能性。

同時，隨著技術靈敏度和特異性的提升，早在妊娠5-7周時就可以在母親血漿中檢測到cffDNA，但至少要8周後檢測結果才能更準確。這是因為孕婦外周血中cffDNA的含量將隨著妊娠時間的推移而增加，有臨床Meta分析結果稱，NIPT對於性別這一指標的檢測在妊娠10周的準確率可達100%，相比較傳統篩查方式所需的妊娠16周，其優勢不言而喻。

圖5. NIPT技術表現出優於傳統產檢技術的準確性（圖片來自參考文獻7，有改動）

NIPT技術目前的局限性在哪裡？

在孕婦整個外周血的遊離DNA中，胎兒DNA所佔母體DNA的比例可能受母體體重指數，種族，胎齡，非整倍體類型，單胎妊娠與多胎妊娠以及嵌合體的影響，而NIPT檢測的準確性恰恰是由此比例決定的。

另外，雖然NIPT的敏感性和特異性很高，但它們仍不是診斷性的，文獻中也確實報道過假陽性和假陰性的例子（雖然出現概率低於傳統非侵入式篩查）。同時，母體嵌合體的發生、雙胞胎、胎兒死亡或母體腫瘤，都可能導致錯誤的結果。

事實上，在普及程度較廣的發達國家，每家公司所掌握技術的專業程度，包括所使用的分析演算法等可能都會導致分析結果的差異性。而平均獲得報告的時間，客戶獲得支持服務的可及性以及銷售代表的技術知識都可能會是導致孕媽們是否選擇該技術的考慮因素。

此外，遺傳諮詢師的缺乏進一步加深了人們對於不能對NIPT的風險進行有效評估所帶來的擔憂，尤其是NIPT不具診斷性，並且其敏感性和特異性因條件而異。因此，NIPT並不能完全替代侵入性產前檢查成為產前診斷遺傳性疾病的金標準。

在中國，情況可能更為複雜，檢測市場的不規範（主要是缺乏完善的遺傳諮詢師資質評價體系以及遺傳諮詢師的缺乏），人群基本理論知識的普及程度，以及更為昂貴的收費（相較被納入醫保接近免費的傳統篩查方式而言），都使得NIPT離真正取代B超以及血清學指標等傳統的產前篩查方式尚有一段距離。

憑"產前一滴血"完成全部產檢的時代真的到來了？

此時，當我們再回到本文初提到的最新研究，"指尖一滴血"是否可以在現階段靠譜的完成一系列複雜的產前篩查過程呢？

首先，我們需要明確的一點是，鑒定胎兒性別一般來說不具備醫學意義，同時也被我國法律嚴格管制。除非胎兒可能患有嚴重的伴性遺傳病，才會通過篩查胎兒性別來規避患病風險。

這篇來自巴西的最新研究論文聲稱，僅需要一滴妊娠時間大於等於8周的孕婦外周毛細靜脈血（指尖血）便可檢測出男嬰的性染色體y染色體基因。從我們之前的分析和總結來看，這一說法是可信的。但採樣區域——指尖的消毒工作，對於檢測結果的陽性率至關重要，畢竟孕婦的手部被外界DNA污染的概率要遠遠大於無菌的靜脈血。

這篇文章中選取醇類消毒劑作為消毒方法的對照組結果也顯示，最終假陽性率高達40%。另外，文章中的結果也顯示了不管是靜脈血還是毛細靜脈血（指尖血），現有的技術手段並不足以提高妊娠早期（<8周）檢測的靈敏度。並且尚沒有數據表明，指尖血可以完成技術上更為複雜的非整倍染色體的篩查過程。

總之，現有的技術已可以通過一滴指尖血檢測胎兒性別，但妊娠早期的檢測靈敏度以及檢測流程的標準化水平仍然有待提高。此外，由於檢測結果的準確率隨著妊娠時間延長而升高，一味追求"更快"，並不足以打消人們對於檢測結果產生假陽性的懷疑。真正在面臨選擇時，可能還是需要其他檢測手段結果作為更多的診斷依據。

不過，我們還是可以期待在不遠的將來，隨著科技的進一步發展和革新，人類不僅只需指尖一滴血便可便捷準確的進行產前檢查，甚至在妊娠的更早期我們便可完成各種遺傳性疾病的篩查。

在過去這一百年里，我們的身邊雖然已經發生了無數個不可思議、令人不敢想像的變化和技術革新。然而當下我們需要的，是踏實地做好最簡單和基礎的工作。畢竟，與生命相關的任何選擇，都有且只有一次的機會。

參考文獻：

1. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum.

2. New Strategy for Prenatal Diagnosis of X-Linked Disorders.

3. Non-invasive prenatal testing: a review of international implementation and challenges.

4. Noninvasive fetal sex determination in maternal plasma: a prospective feasibility study.

5. Non-invasive fetal sex determination by analysis of cell-free fetal DNA in maternal capillary blood obtained by fingertip puncture.

6. Rapid Clearance of Fetal DNA from Maternal Plasma.

7.https://preg-u.bloomlife.com/who-should-have-access-to-non-invasive-prenatal-testing-everyone-8ac58db49b5c

8. https://www.his-j.com/kokunai/medical/zh-ch.html

（本文中標明來源的圖片均已獲得授權）