1938年春，台兒庄戰役的勝利讓日軍遭受重創，可他們迅速集結13個主力師團合圍徐州，意圖復仇。在豫北的土肥原第14師團於5月9日至13日間強渡黃河，擊破中國守軍，佔領魯西要地後，分兵兩路南下，目標直指隴海線，妄圖截斷中國軍隊退路，與東路日軍配合，「圍殲」中國軍隊主力於豫東地區，進而佔領開封、鄭州，直下武漢 。而此時，中國軍隊為避免被圍殲，於5月15日決定放棄徐州，第五戰區軍隊開始突圍。日軍攻佔徐州後，迅速出動機械化部隊追擊，前鋒直指豫東，蘭封會戰的大幕就此拉開。
戰前，蔣介石親自前往鄭州部署指揮，將蘭封地區從第五戰區劃歸第一戰區，並調集薛岳組建第一戰區第1兵團（豫東兵團）。這一兵團匯聚了第27軍（桂永清）、第71軍（宋希濂）、第74軍（俞濟時）、第64軍（李漢魂） 等主力部隊，胡宗南的第17軍團也緊急從陝西調往豫東。蔣介石制定了全方位圍攻計劃，以李漢魂、俞濟時部組成東路軍，沿鐵道兩側攻擊；桂永清、宋希濂部組成西路軍，向儀封、內黃等地圍攻土肥原師團；同時安排其他部隊負責阻援和截斷日軍退路。但這看似周全的部署，卻在西南方留下一處缺口，從蘭封到杞縣附近，沒有部署有力部隊，為後續戰局埋下隱患。
5月14日，日軍14師團主力攻佔菏澤，其騎兵部隊奔襲到野雞崗附近，炸毀隴海鐵路。17日，日軍第27旅團與國軍第71軍88師264旅在儀封交火，18日，國軍第71軍收復內黃車站時遭14師團主力圍攻。日本華北方面軍命令第1軍協助第2軍攻佔商丘，但第1軍為了自身利益抗令，命令14師團向西進攻蘭封。19日，日軍14師團主力進攻民權縣內黃集和內黃車站，內黃地區失守。20日，日軍先鋒部隊擊潰中國61師鍾松部隊，繞到蘭封西側，奪取羅王車站，再次切斷蘭封與開封之間的隴海鐵路。
5月21日，薛岳兵團從東、西、北三面發動攻擊，給土肥原師團以重大打擊，第74軍的第51師及第71軍第88師的1個旅收復了內黃，第71軍的第87師收復了儀封。然而，戰局很快急轉直下。23日，第27軍陣地被突破，桂永清竟率領所屬部隊退向開封、杞縣，令第88師接替第106師防守蘭封。而第88師師長龍慕韓在桂永清退走後，亦於23日夜擅自棄城逃走，致使日軍於24日不戰而佔領隴海路上的戰略要地蘭封。據守碭山的第8軍第102師師長柏輝章也下令放棄陣地西逃，日軍第16師團於24日佔領碭山。
蘭封的失守震驚了中國統帥部，蔣介石下令各軍務必於25日午後6時30分全線總攻，殲滅蘭封附近日軍。5月25日，薛岳指揮豫東兵團發起猛攻，當晚，第71軍奪回蘭封車站；26日，第74軍奪回羅王車站，第71軍猛攻蘭封外圍日軍陣地；27日，第64軍攻佔羅王集，第71軍收復蘭封，日軍第27旅團殘部向三義寨逃去，羅王車站和蘭封的收復使隴海路恢復通車 。但28日，日軍向第27軍陣地反擊時，桂永清又一次「獨斷命令各部隊向楊固集、紅廟間地區轉移陣地，沿途拋棄無線電機及武器彈藥，情形頗為混亂」。
與此同時，東路日軍第16師團攻佔商丘，嚴重威脅薛岳軍側背，第一戰區被迫調整部署。而日軍「華北方面軍」因第14師團被圍，也下令第2軍增援。中國軍隊腹背受敵，被迫轉入守勢。
蘭封會戰的失敗，原因是多方面的。國民黨嫡系將領的臨陣脫逃，如桂永清、龍慕韓、黃傑等人，嚴重影響了戰局，他們的行為不僅導致關鍵陣地丟失，更動搖了軍心。軍隊之間配合不協調，各部隊彼此推諉責任，未能形成有效的戰鬥合力。儘管中國軍隊在兵力上佔據優勢，但日軍的火力強大，作戰經驗豐富，其戰術運用也更為靈活。此外，蔣介石的戰略決策也存在一定失誤，戰前部署的漏洞在戰鬥中被日軍利用。
為了遲滯日軍機械化部隊的推進，給徐州會戰撤退部隊爭取集結時間，蔣介石批准了花園口決堤計劃。6月11日，花園口和趙口的黃河大堤被完全炸開，河南、山東、安徽等省大範圍成為黃泛區，日軍被洪水困住，戰線推進困難，剩餘國軍得以順利撤退並向武漢地區集結。但黃河決堤也帶來了巨大的平民傷亡和財產損失，受災人口達一千萬以上，無數百姓流離失所，家園被毀，中原大地陷入了無盡的苦難之中。
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