秦漢時，境內主要有疏勒國、楨中國、尉頭國、捐毒國。漢宣帝神爵二年（公元前60年），統治西域的匈奴日逐王先賢撣率眾歸漢，州境正式劃入漢朝版圖。北朝，在西域設西戎校尉府，疏勒、龜茲（尉頭屬龜茲）、烏孫（捐毒屬烏孫），皆受轄於該校尉。隋朝時隸屬於西突厥王庭。
唐朝境內各地轄於安西都護府，境內設疏勒都督府（治所在疏勒鎮）、蔚頭州（治所孤石山）、溫肅州（治所大石城）、演渡州（治所去曷飯館）。今阿合奇分屬溫肅州、蔚頭州；阿圖什、阿克陶、烏恰分屬疏勒都督府、演渡州。境內各地分屬葛邏祿、樣磨、處月等部。
北宋、遼時期，境內大部分土地屬黑汗（即喀拉汗）王朝，其中東北部少部分地區（今阿合奇）屬西州回鶻，南部少部分地區（今阿克陶）屬於闐。公元1210年，喀拉汗王朝為屈出律所滅，州境始屬西遼。1218年，西遼為蒙古所滅，蒙古設斷事官對境內實施統治。公元1275年，元在阿里麻力設中書行省，州境即轄於該中書行省，由斷事官轄治。1281年元改斷事官為都護府，州境即屬該都護府管轄。1346年，州境又屬察合台後王封地。察合台後王為成吉思汗的次子察合台的後裔。
明代初年，轄於別失八里。明永樂十六年 （1418）明改別失八里為亦力把里地區。州境又為亦力把里首府大臣朵豁剌惕家族的世襲領地 ，稱朵豁剌惕部，明嘉靖十二年（1533），察合台後裔賽義德汗建立葉爾羌汗國，州境屬其統治。
清康熙十七年（1678）準噶爾蒙古部噶爾丹侵入天山南路，州境在準噶爾部的統治之下。清政府平定準噶爾叛亂之後，於乾隆二十四年（1759）設總理回疆事務參贊大臣，州境即在該大臣的管理之下。乾隆二十七年（1762），清政府在伊犁設「總統伊犁等處將軍」，州境又轄於伊犁將軍。光緒十年（1884）新疆建省，境內分別轄於新疆省喀什噶爾道的疏勒府、伽師縣及阿克蘇道烏什廳。
民國初年，境內分轄於喀什行政區伽師縣、疏附縣、英吉沙縣、蒲犁縣和阿克蘇行政區烏什縣。1913年至1944年，境內先後建烏恰縣、阿圖什縣、阿合奇縣。
1949年，新疆和平解放，境內阿合奇縣轄於新疆省阿克蘇專區，阿圖什、烏恰等縣轄於喀什專區。1954年7月，以柯爾克孜族為自治民族的克孜勒蘇柯爾克孜自治州成立。至此，克孜勒蘇才形成一個統一的地區級行政建置。
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