全球猴痘爆發給病毒提供了一個前所未有的適應人類的機會。情況會變得更糟嗎？
五月份以來，猴痘病毒在彩色透射電子顯微照片中顯示，已使世界各地近六萬人患病。
幾年前，研究人員對生活在3萬至150年前的1867年人的遺骸進行了搜索，以尋找引起天花的病毒--瓦羅拉病毒的基因痕迹。在維京時代的四個北歐人的牙齒和骨頭中，他們發現了足夠的DNA來重建整個變種基因組。這些測序的病毒並不是20世紀下半葉被根除的可怕的變種病毒的直接祖先。但是他們可能知道天花是如何變得如此致命的。
研究人員在2020年發表在「科學」雜誌上的一篇論文中報告說，在350年的時間裡，維京病毒失去了幾個基因。研究人員以前見過這種模式。現代天花病毒在最近也失去了幾個基因，儘管是由於不同的突變。馬德里的Severo Ochoa分子生物學中心的poxvirologist AntonioAlcami說，兩次觀察「表明基因的丟失不是偶然的」。「它是被選中的。」阿爾卡米認為，這些損失可能使瓦羅拉的毒力更強，導致其30%的死亡率。在過去，天花可能是一種「廣泛的輕度疾病」，他在一篇評論文章中寫道。現在，一些科學家在想：這樣的事情還會再次發生嗎？
自5月份以來，猴痘病毒(Variola)的致命性要低得多，它一直在全球傳播，給病毒帶來了前所未有的改變和適應人類人口的機會。它會進化成更多的傳染性或導致更嚴重的疾病嗎？沒有人知道，但最近的SARS-CoV-2的歷史提供了一個清醒的教訓。
2019年末在武漢出現後，這種病毒首先產生了一系列變異體，它們的傳播速度可能比它們的祖先快得多，然後進一步進化，以逃避人類免疫。它的詭計甚至讓一些長期研究病毒進化的科學家也感到驚訝。牛津大學的進化病毒學家ArisKatzourakis說：「如果一種新的病毒正在進入一個沒有免疫力的空間，那麼快速的適應就會發生。」猴痘可以給人類帶來同樣令人不快的驚喜。
7月，柏林的研究人員發表了一份分析47名猴痘患者病變中病毒基因組序列的預印本。除了許多微小的變化外，他們還發現了一種病毒，其中一種基因被複制，另外四種病毒只是簡單地消失了。這篇論文的最後一段讀起來就像一個警告：「在新的宿主中不再需要其產品的poxvirus基因的變化或其他改變的上下文的後果是不可預測的，」作者說。我們在過去64年中所知道的猴痘病毒的表型可能不像不久的人類「猴痘」。
許多研究人員說，我們現在不應該擔心太多。劍橋大學的病毒學家傑弗里·史密斯(GeoffreySmith)懷疑猴痘病毒會很快變成更毒的病毒。眾所周知，痘病毒的大量基因組進化緩慢，它們不太容易適應免疫系統，就像SARS-CoV-2所做的那樣。SARS-CoV-2是一種傳染性很強的呼吸道病原體，在人類出生的第一年就感染了數億人；
猴痘主要在與男性發生性行為的男性中傳播，到目前為止只報告了大約6萬例，因此它的進化機會要小得多。然而，這種情況可能會改變。
伯納德·莫斯(BernardMoss)說，美國國家過敏和傳染病研究所(NationalInstituteof變態反應和傳染病)的資深poxvirus研究員伯納德·莫斯(BernardMoss)說，一種「糟糕的情況」是，這種病毒在人類身上進化得更快。這會讓它感染更多的人，這反過來又會加速它的進化，有可能使它更善於感染人類。
目前，猴痘病毒並不擅長感染人類。這是一個多面手，似乎在撒哈拉以南非洲的一系列動物物種(其中大多數是嚙齒動物)中茁壯成長。這種病毒不時蔓延到人們身上，這些人有時還感染了其他幾個人。儘管近年來爆發的頻率越來越高(見「展望」)，但它們通常規模較小。在每次出現之後，病毒顯然又從人類中消失了。
這一次是不同的，因為猴痘在全球範圍內繼續在人與人之間傳播。柏林Charité大學醫院的計算生物學家特里·瓊斯(TerryJones)說：「我們以前從未見過這種病毒有如此適應人類的機會。」他是「七月預印」的作者之一。
在猴痘樣本中發現的病毒家譜突變使研究人員能夠追蹤目前在奈及利亞爆發的疫情的根源。這種病毒曾多次出口到其他國家，並最終在世界各地傳播。因為人類的一種蛋白質APOBEC 3可能引入了許多突變，它們也可以顯示病毒在人體中傳播的時間。
在許多西方國家，報告的病例正在減少--很可能是由於行為改變和疫苗接種--歐洲的公共衛生官員已經在討論在該地區消滅這種病毒。但在世界其他地方，感染人數仍在上升。在許多地方，沒有疫苗，或者處於危險中的人要麼缺乏關於如何避免感染的信息，要麼害怕尋求感染，因為同性性行為被定為刑事犯罪。
阿爾卡米說：「我不認為猴痘會造成大量的感染，但它會留在那裡，很難根除。」「決策者必須意識到，這種情況不會很快消失，」Charité的病毒學家克里斯蒂安·德羅斯頓(Christian Drosten)補充說，他是「七月預印」(The 7月份預印)的合著者之一。
在病毒繼續傳播的過程中，科學只能暗示病毒如何進化。原因之一是1980年全球根除天花運動勝利後，人們對痘病毒的研究興趣減弱了。阿爾卡米說：「我總是以幾乎道歉的方式開始我的談話，因為我研究的是痘病毒。」進化的病毒學家轉而將注意力集中在流感病毒、艾滋病病毒和其他由RNA組成的小病毒上。相比之下，pox病毒是由DNA構成的，而且要大得多，也更複雜。猴痘的基因組大約有20萬個核苷酸和200個基因，是艾滋病病毒的20倍多。莫斯說，目前還不清楚這些基因中有哪些是起作用的，更不用說它們是如何相互作用的，它們中的任何一個基因的變化可能會對人類產生什麼樣的影響。
猴痘病毒的宿主尚不清楚，但非洲的許多嚙齒動物似乎都能攜帶它，包括非洲袋鼠(Cricetomys eminitop)和火足松鼠。
多年來，莫斯一直在試圖找出猴痘病毒的兩種變種之間的關鍵區別：CLADE 2，直到最近才在西非發現，現在正在引起全球爆發；Clade 1，據信是致命性更高的病毒，幾十年來一直在剛果民主共和國爆發。他發現，Clade 1病毒可以殺死老鼠1000倍於Clade 2所需的水平。為了找出原因，莫斯和他的同事們將數十個clade 2基因一次一次地轉換成clade 1病毒，希望看到它變得不那麼致命，但到目前為止還沒有運氣。現在，他們正計划進行相反的嘗試，給clade 2病毒賦予來自其致命親屬的基因。然而，有一點是明確的：與RNA病毒相比，poxvirus變異緩慢。史密斯說：「它們的基因組是相當穩定的，不會很快改變。」儘管痘病毒有欺騙免疫系統的方法，但它們不會像SARS-CoV-2那樣改變表面蛋白以逃避免疫。天花的感染，如果你能活下來，就能提供終身免疫，疫苗一直有效，直到根除運動結束。
這也提供了一些希望，即猴痘不會變成更大的威脅。世界各地的研究人員正在從最近的病人身上挖掘猴痘的基因組，以了解到目前為止這種病毒是如何進化的。獲得高質量的序列比SARS-CoV-2更難、更昂貴，這不僅是因為猴痘基因組如此龐大，還因為其末端的關鍵區域可能充滿重複或缺失，這可能會讓研究人員在組裝序列時感到困惑。「處理這些基因組比RNA病毒要複雜得多，」巴塞爾大學的計算生物學家RichardNeher說。「人們分享原始數據將比SARS-CoV-2更為重要.」
儘管如此，這項工作已經取得了一些成果。當研究人員將目前猴痘爆發的近期基因組與較老的序列進行比較時，他們很快發現了兩件有趣的事情，比如2019年從來自英國奈及利亞的旅行者那裡分離出來的基因組。僅僅幾年後，基因組出現了比預期更多的點突變，其中許多都遵循相同的模式，核苷酸組合鳥嘌呤-腺嘌呤轉變為腺嘌呤或胸腺嘧啶-胞嘧啶轉變為胸腺嘧啶-胸腺嘧啶。
在維京人骨骼中發現的病毒DNA表明，一些基因的丟失可能使天花病毒的毒力更強。B.M.hlemann et AL.，科學(2020年)
這些突變可能是病毒和人類免疫系統之間持續戰鬥的痕迹。一種名為APOBEC 3的人類蛋白質作為細胞防禦機制，在病毒基因組中複製時會引入錯誤，而猴痘基因組中發現的變化就是它的標誌。「很明顯，阻止病毒複製是不夠的，」愛丁堡大學的分子進化生物學家AndrewRambaut說。然而，從長遠來看，突變可能會使病毒在累積時變得不太適合，或者其中一種可能會使病毒受益。儘管如此，「我的直覺是，從進化的角度來看，這可能並不是很重要，」Rambaut說。
這些突變所能做的是給研究人員一個時鐘來確定多久前猴痘開始在人類體內傳播。愛丁堡的進化生物學家阿寧·奧圖爾(AineO『Toole)說，通過比較不同時間點的基因組，目前該病毒每年增加大約6種與APOBEC 3相關的變化。
本次疫情的病毒基因組家族顯示，2017年末在奈及利亞流行的病毒已經攜帶了9種apobecc 3型突變，這意味著該病毒在2016年初的某個時候進入人類體內，大約是在奈及利亞疫情爆發前一年半(見上圖)。分析還表明，自那時起，這種病毒就一直在人類體內傳播。但poxvirus可以以其他更激烈的方式進化，而不是單核苷酸的變化。猶他州大學病毒學家尼爾斯·埃爾德(Nels Elde)說，他們「做了很多進化上的越野」，他在研究痘苗多年後轉向猴痘。牛痘是一種被削弱的痘病毒，作為天花疫苗。
Elde解釋說，poxvirus基因組通常由一個中心區域組成，該區域大約有100個基因，這些基因大多與病毒的新拷貝有關，末端區域有大約100個與宿主相互作用的基因，例如對抗免疫防禦的基因。這些末端基因似乎是進化的關鍵部位。感染許多不同宿主的普通痘病毒，包括猴痘和牛痘，往往在末端區域有更多的基因，而專門感染人類的天花則少得多。大多數研究人員認為天花是從一種跳到人類身上的嚙齒動物痘病毒進化而來的。麥克馬斯特大學的分子進化遺傳學家亨德里克·波納爾(HendrikPoinar)說，隨著時間的推移，基因丟失(比如在維京病毒中發現的基因)可能會使它更加致命。
1938年，一個十幾歲的男孩在紐約的加斯波特(GasPort)接受天花疫苗(第一張圖片)，在紐約市人們排隊接種疫苗(第二張圖片)。1980年完成的根除天花的工作，使人們對痘病毒的研究興趣減弱。
Poinar說：「天花從我們認為實際上是一種非常無毒的形式，到重複的基因失活，直到我們根除它，才會變得非常噁心。」根據2020年的科學論文和他自己對17世紀兒童木乃伊中的變種基因組的研究，Poinar認為這發生在4世紀到15世紀之間。然而，基因的丟失會如何使變種變得毒力更強，目前還不清楚。
美國國家生物技術信息中心(NationalCenterforBioTechnologyInformation)研究員尤金·科寧(Eugene Koonin)說，簡單地擁有一個較小的基因組，可能會讓病毒更善於在人類細胞中複製。科寧說：「讓複製速度快10%是一件大事。」「一旦發生這種情況，這種變體很快就會超過競爭對手。」末端基因也可以通過另一種機制進化。它們經常在病毒複製過程中被複制，這可以在兩方面幫助病毒。這些額外的拷貝使它能夠快速地產生更多所需的蛋白質，並且它們增加了至少一個基因拷貝將進行有益突變的機會。「改進」可以使其他副本變得多餘，它們可能會丟失，縮短基因組。Elde研究了痘苗病毒的機制，稱它為「基因組手風琴」。
例如，這些變化可能會影響病毒與人體免疫系統的相互作用，削弱其防禦能力。但試圖預測特定突變的影響就像「糟糕的天氣預報」，埃爾德說：「我們有一些模式和一些預測，但我們真的不能站穩腳跟，因為有一個天氣系統，其中有大量的變數在四面八方旋轉。」自從他們在7月公布了預印本以來，Drosten的實驗室一直在研究從柏林一名病人身上分離出的病毒，該病人已經刪除和複製了基因。尚未公布的結果令人不安：「細胞培養顯示出明顯的差異，複製速度要快得多，」Drosten說。「我們不應該過度解讀這一點，」他警告說，因為實驗室的發現不一定能轉化為病毒在現實世界中的優勢。「但我發現這種病毒已經顯示出細胞培養上的差異，這是很值得注意的。」如果病毒具有現實世界的優勢，但它並沒有繼續傳播，那麼人類可能「只是幸運」，瓊斯說-「這一次。」他認為目前的爆發是猴痘病毒和人類之間的一場競賽：「這種病毒正試圖適應人類，人類正在努力消除這種病毒，」他說。「誰會佔上風？」
從長遠來看，我會把我的錢放在病毒上「無論接下來發生什麼，這一流行病都為研究人員提供了一個意外的機會，讓他們能夠實時觀察poxvirus的進化過程。埃爾德說：「我們都在尋找線索，把線索拼湊在一起，希望這也是一個推動科學進步的機會。」「但我支持我們，我支持人類。…我想了解這些病毒是如何運作的，然後利用這些信息，以便我們對此有一定的控制。
——《Science》
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