WCLC 2022丨程穎教授：免疫聯合化療方案治療複發小細胞肺癌的進展

2022年08月13日03:08:07 科學 1220

編者按：免疫治療在複發小細胞肺癌中的研究仍在探索階段，聯合治療是重要的研究方向。2022年世界肺癌大會（WCLC）也報道了相關研究進展。《腫瘤瞭望》邀請吉林省腫瘤醫院程穎教授對一項免疫檢查點抑製劑聯合化療的口頭報告予以點評。

放化療後納武利尤單抗和替莫唑胺治療廣泛期小細胞肺癌的療效：一項II期試驗

OA12.04 - Efficacy of Nivolumab and Temozolomide in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer after Chemo-Immunotherapy: A Phase 2 Trial.

簡介

廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者在一線化學免疫治療（CIT）進展後的治療選擇有限。替莫唑胺在ES-SCLC中具有活性，已被證明對晚期癌症患者具有免疫調節作用，但在CIT後的患者中尚無數據。本次WCLC會議上將報告納武利尤單抗和替莫唑胺作為ES-SCLC患者CIT進展後的第二線或第三線治療的最終分析結果。

方法

NCT03728361 是一項評估納武利尤單抗聯合替莫唑胺在ES-SCLC和神經內分泌腫瘤患者中療效的非隨機、多隊列、單機構、開放標籤的II期研究（單獨報告）。ES-SCLC患者在CIT治療後出現疾病進展和腦轉移符合入組條件。受試者接受納武利尤單抗480 mg IV和替莫唑胺150 mg/m2，持續5天，28天為一個治療周期。主要終點是根據RECIST v1.1評估的最佳總體緩解率（BOR）。採用Kaplan-Meier方法評估無進展生存（PFS）和總生存（OS）。使用CTCAE v5對不良事件進行分級。

結果

研究共入組27例患者，其中11 例（41%）為鉑類耐葯，10例（37%）患有腦轉移（mCNS，表 1）；25 例CIT後進展的患者有資格進行主要終點分析。

25例既往CIT治療患者中7例緩解（28%, 95% CI：12-49%），全體27例患者中8例（30%）出現緩解（圖1），符合預定的療效標準。mPFS 為2.4 個月（95% CI：1.9-3.4）；mOS為6.3 個月（95% CI：3.7-9.8，表 1）。OS 與治療線數或mCNS無關。mCNS患者的mOS為9個月（95% CI：2.0-11.4）。毒性與CIT治療毒性相似。

表1 患者特徵和PFS

圖1. 自基線的腫瘤體積變化瀑布圖

結論

納武利尤單抗聯合替莫唑胺用於一線CIT後進展的ES-SCLC患者的二線和三線治療以及腦轉移患者治療，療效顯示出前景。

程穎教授點評

小細胞肺癌儘管對初始治療非常敏感，但複發耐葯幾乎不可避免。小細胞肺癌一旦複發，治療效果不佳，而且缺少有效的治療手段，是目前困擾臨床的難題。免疫治療在廣泛期小細胞肺癌的進展也推進了其在複發小細胞肺癌的探索。

免疫治療用於複發小細胞肺癌的治療

免疫治療為多種實體瘤帶來生存的改善，在小細胞肺癌中也進行大量的探索，免疫治療在廣泛期小細胞肺癌一線治療實現了歷史性的、里程碑式的突破，無論是國際研發的藥物還是我們中國自主知識產權的免疫靶向藥物。PD-L1抑製劑、PD-1抑製劑治療使患者的總生存都得到延長。但是在複發小細胞肺癌的治療中並不是一帆風順的。最初免疫單葯（包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗）在1/2期研究中雖然也能讓部分小細胞肺癌獲得持久的免疫應答，但是在隨後的3期研究中與標準化療相比，並沒有給複發小細胞肺癌帶來OS的改善。提示免疫單葯在非選擇的複發小細胞肺癌中療效有限，免疫聯合治療是值得在複發小細胞肺癌中探索的策略。

2021年Dwight H. Owen等報告了1例複發小細胞肺癌患者接受納武利尤單抗聯合替莫唑胺治療的結果。2周期後腫瘤靶病灶縮小82%，並且持續應答超過40周，而且發現該患者之後外周血總的MDSC顯著減少，CD4和CD8+T細胞增殖增加，尤其是CD8+T更顯著。這項病例報告提示某些複發小細胞肺癌能夠從納武利尤單抗聯合替莫唑胺的治療中獲得持久應答。

納武利尤單抗聯合替莫唑胺治療複發小細胞肺癌

今年世界肺癌大會報道了一項替莫唑胺聯合納武利尤單抗治療複發小細胞肺癌的2期研究。這項研究中允許既往接受免疫聯合化療一線治療失敗的患者入組。研究納入27例患者，25例可評價的患者中7例獲得緩解，ORR為28%，優於免疫單葯治療複發小細胞肺癌的歷史數據，而且無論患者是否存在腦轉移都能從這種聯合治療中獲益。

結腸癌和膠質瘤的研究中曾報道替莫唑胺能夠誘導錯配修復缺陷，增加腫瘤突變負荷，與免疫檢查點藥物聯合發揮協同作用，在小細胞肺癌中是否也發揮同樣的作用還需要深入的分析。同時在這項2期研究中獲益的患者是否也存在外周血MDSC的改變也需要證實。

免疫治療在複發小細胞肺癌中的研究仍在探索階段，聯合治療是重要的研究方向。未來應繼續探索可預測聯合治療療效的標誌物，推動複發小細胞肺癌的治療獲得突破性進展。