询问任何一位神经科医生，都会得到这样的答复，即帕金森疾病是一种脑部疾病，帕金森疾病的明显症状包括无法控制的颤抖、动作迟缓且脚贴地的感觉，这些都源于大脑中帮助控制运动的区域中的神经元发生了缺失；但很多研究人员认为，这种神经变性疾病的发生或许是从远离大脑的地方开始的（肠道中），而且要比最初的神经性症状出现早好几年。
近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“Interaction of an α-synuclein epitope with HLA-DRB1∗15:01 triggers enteric features in mice reminiscent of prodromal Parkinson's disease”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究发现了更多的证据表明，诱发帕金森患者最初胃肠道改变的因素或许是定向错误的免疫攻击。如果这是帕金森疾病在很多人身上的开端的话，那么我们或许有可能在这种疾病进入大脑之前就识别出哪些人患上了该病，并希望能及时阻断其进展。
帕金森疾病的肠道第一理论（gut-first theory）最初是科学家们在20年前提出来的，当研究者Sulzer在其研究中指出了自身免疫反应在帕金森疾病中所扮演的关键角色后，他就开始对肠道第一理论产生了浓厚的兴趣。在帕金森疾病中，名为α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白质会发生错误折叠，并在神经元中积累，缓慢损害细胞；研究人员通过联合研究后发现，一小部分错误折叠的α-突触核蛋白似乎也会出现在神经元外部，从而使得神经元更容易收到免疫系统的共计，相比α-突触核蛋白的内部沉积物而言，免疫攻击或许会对神经元造成严重的损伤。
科学家再次提出证据表明 帕金森疾病或起源于机体肠道。
图片来源：Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2023.07.015
研究者Sulzer说道，帕金森疾病患者的血液中通常含有能发起对神经元攻击的免疫细胞，但目前我们还不清楚其是何时在哪里被激活的。肠道的一个有趣的可能性在于，其含有相同的神经元，因为帕金森疾病患者在大脑开始出现症状以及疾病被诊断之前，其会经历便秘好几年；为了研究这一假设，研究人员进行了联合研究，他们想弄清楚α-突触核蛋白的免疫反应是否会引发这种疾病，以及在哪里引发这种疾病。研究人员首先创造了能在细胞表面展示错误折叠的α-突触核蛋白碎片的小鼠（天然小鼠不具备这些能力），随后他们给予小鼠注射α-突触核蛋白并监测其大脑和肠道中会发生什么。
研究人员并未在大脑中发现任何类似帕金森疾病的迹象，但他们确实发现，对肠道中神经元的免疫攻击会产生便秘和其它胃肠道效应，这些效应类似于在确诊帕金森疾病前数年机体中所出现的疾病症状。研究者表示，自身免疫性反应似乎会导致帕金森疾病的早期阶段，这或许就有力地证明了帕金森疾病在一定程度上或许就是一种自身免疫性疾病；这些发现还提出了一种可能性，即早期发现病阻断肠道中的免疫反应或许能防止后期对大脑中神经元的攻击，从而阻断帕金森疾病的发生；不过目前研究人员尚不清楚免疫系统在帕金森疾病患者的大脑中所扮演的关键角色，如果研究人员能找出为何小鼠的大脑没有出现任何帕金森疾病的症状，那么这个问题或许就会变得明晰起来。
研究人员假设，小鼠模型机体中的免疫细胞并不会抵达大脑，这或许是因为这些动物还很年轻且其年龄还不足以削弱机体的血脑屏障从而让免疫细胞挤过血脑屏障，而打开屏障或加速衰老或许会导致小鼠出现胃肠道和大脑的症状。Sulzer说道，我们的最终目标就是在小鼠中建立帕金森疾病模型，并重现人类疾病的发病过程，然而现在还并不存在这种模型，而这一点对于回答我们无法在人体内探索的疾病问题并最终开发出更好的疗法至关重要。
综上，本文结果表明，α-突触核蛋白32-46和HLA-DRB1∗15:0之间的相互作用对于人源化小鼠模型机体中的肠道炎症以及CD4+ T细胞所介导的肠道神经元的缺失至关重要，这或许揭示了前驱肠道帕金森疾病发生的基础性机制。
文章来源“生物谷”
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