多发性硬化（MS）是一种慢性、致残性疾病，2018年已被纳入我国《第一批罕见病目录》1-2。
我国MS患病率呈增长趋势，2019年 The Lancet Neurology 发表的一篇基于统计建模的全球疾病负担（GBD）分析结果显示，
1990—2016年间，中国大陆和台湾地区是整个东亚地区MS患病率增加最高的区域，
分别增长了45.6%和49.5%3，提示我国每年新发MS患者数不可小觑。
疾病修正治疗（DMT）是MS缓解期的标准疗法1，目前已有10余种DMT药物在国际获批上市，为MS患者提供了诸多治疗选择。
与此同时，近年来对MS神经损伤机制的深入研究不仅丰富了MS病理生理的内容4，更是直接推动了MS治疗目标的演变。
MS的治疗目标不再满足于传统的减少复发、延缓残疾进展和减少核磁（MRI）病灶（无疾病活动证据[NEDA]-3），
在此基础上又增加了减少脑容量丢失（BVL）（NEDA-4）、改善认知功能等更高、更全面的要求。
越来越多的临床研究和专家观点强调MS治疗的远期神经保护效应以改善患者长期预后5-6。
长期以来，我国DMT药物种类有限、上市时间晚于欧美国家，是造成治疗缺口的重要原因之一。
近期国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）
批准多发性硬化治疗DMT药物盐酸奥扎莫德胶囊上市，用于治疗成人复发型多发性硬化，
包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化7。
奥扎莫德是一种全新的选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，
可选择性地与S1P受体亚型1（S1P1受体）和亚型5（S1P5受体）高亲和力结合，
兼具抑制外周炎症和中枢保护的双重作用8-9。临床研究表明，
奥扎莫德不仅可以实现传统治疗目标，还在减缓BVL和认知保护方面取得亮眼的成绩9-10，
为实现我国MS患者更高的治疗目标提供了有力武器。
奥扎莫德——高效DMT，实现躯体和认知功能的双重保护
减少复发、减少MRI病灶、控制残疾进展
在奥扎莫德的两项关键III期研究RADIANCE和SUNBEAM研究中，对比干扰素β-1a，奥扎莫德可显著降低RMS患者年复发率（ARR）、减少MRI病灶数，并有效控制残疾进展9-10。基于其对MS疾病活动控制的确凿证据，奥扎莫德成为高效DMT的药物之一11 。
高比例患者实现NEDA-4
除实现MS治疗的传统目标之外，奥扎莫德在减缓BVL方面也取得了良好的治疗效果（包括全脑容量、皮层灰质容量、丘脑容量）9-10，无疾病活动证据（NEDA）-4达标情况良好，重定基线后2年NEDA-4达标率达33.5%12。
改善认知功能、降低血清神经丝轻链（NfL）水平
两项关键III期研究显示，奥扎莫德对比干扰素β-1a可显著改善患者认知水平（12月时符号数字转换测验（SDMT）认知改善患者比例：35.6% vs 27.9%，p=0.0302），而长期扩展研究显示持续治疗3年有43.4%的患者SDMT改善，77%的患者认知水平有所提高或维持稳定13-14。同时，奥扎莫德在用药24月和12月后可显著降低NfL浓度，分别较基线下降26.9%和23.5%，降幅显著高于对照药物干扰素β-1a15。
奥扎莫德——助力中国MS患者实现更高治疗目标
研究表明，MS患者的长期预后很大程度上独立于复发，而与神经退行性变相关的缓慢疾病进展有关16-18。BVL是上述神经损伤机制的重要影像学表现6。多项研究表明，BVL具有良好的预测残疾进展的临床价值6,19-21。因此有学者提出将减缓BVL加入MS的治疗目标中，构成NEDA-46。此外，BVL还与MS患者认知功能损害息息相关，大约40%—70%的MS患者会出现认知功能障碍，这可能严重影响患者的生活质量和就业情况21-23。因此，认知损害的评估也受到越来越多的重视。SDMT由于实施方便且可较好地反映MS相关认知域（如信息处理速度、注意力等）的损害，因而被推荐作为DMT药物临床试验及临床常规的MS患者认知评估项目24-25。
国际上，目前获批上市的DMT作用机制包括S1P受体调节剂、CD20抗体、DNA合成抑制剂、CD52抗体等。多数DMT药物均可降低ARR、延缓残疾进展并减少MRI病灶数，取得较好的NEDA-3达标率。然而很多DMT对于减缓BVL、保护和改善认知损害等长期治疗目标尚缺乏证据或证据不完善。在中国已上市的DMT中，仅有奥扎莫德、芬戈莫德、奥法妥木单抗报道了NEDA-4达标情况12,26-27。其中，在奥扎莫德的临床试验中对全脑容量、皮层灰质容量、丘脑容量进行了全面评估，数据为III期临床试验的预设终点，证据级别更高，结果显示具有显著的减缓BVL作用。
而早期开展临床试验的药物（如富马酸二甲酯、特立氟胺）脑容量变化数据则来自于临床试验的事后分析28-30。相应地，奥扎莫德NEDA-4达标情况也较好12，而对于NEDA-4之上更高的治疗目标，奥扎莫德也显示了对MS患者认知功能的显著而持久的保护作用13-14。
总结
奥扎莫德是一种全新的选择性S1P受体调节剂，在药物开发和研究设计阶段即考虑了MS新的治疗目标，从而提供更全面的治疗目标达标证据。奥扎莫德在中国的上市，其意义不仅在于增加了DMT的种类，更在于为帮助中国MS患者实现更高治疗目标提供了可靠的治疗选择。
专家简介
胡学强教授
二级教授、一级主任医师、博士生导师
中山大学附属第三医院神经内科学科带头人
中国卒中学会免疫分会主任委员
中国免疫学会神经免疫分会前主任委员
《中国神经免疫学和神经病学杂志》主编
广东省卒中学会 法定代表人、副会长
广东省政协委员会第八、九、十、十一届常务委员
中华医学会神经病学分会原副主任委员
《中华神经科杂志》原副总编辑
广东省医学会神经病学分会原主任委员
近40年来一直从事神经病学医疗、教学、科研工作；科研上主要从事神经免疫性疾病、脑血管疾病、神经遗传病的研究，共发表论文300余篇
主编出版了《多发性硬化》《基层心脑血管病的防治》《神经免疫性疾病新进展》《中风》等多本著作
曾获得广东省科技成果三等奖一项；省自然科学三等奖二项；广东省科技成果二等奖一项；国家教委科技进步二等奖二项；教育部科技进步二等奖一项；卫生部与中华医学会优秀论文一等奖一项；第五届“吴阶平医学研究奖、保罗·杨森药学研究奖”二等奖
专家点评
近30年来，DMT药物数量逐渐增多，扩宽了患者的治疗选择，为了更加全面地评估治疗效果，为患者个体化选择适合的药物，综合多种指标的NEDA作为新兴的治疗目标逐渐发展起来，已被广泛用于作为MS药物临床试验的研究终点，同时逐渐成为评价药物治疗效果的重要指标。
NEDA-3更加关注疾病的炎症性成分，忽视了脑萎缩和认知功能障碍等与神经退行性变相关的指标，为了克服NEDA-3面临的问题，
NEDA-4在NEDA-3的基础上增加了BVL这一评估维度，可以更加全面地评估疾病活动和进展。
临床中选择DMT药物时，也应综合考虑药物在控制炎症和延缓神经退行性变两方面的影响，
以更为全面的NEDA-4为治疗目标，才能够有效地控制疾病，显著改善长期预后，除此之外，认知功能障碍也是MS的核心症状之一，对患者的生活和工作造成很大影响，因此
改善认知功能障碍也成了在NEDA-4之上的更高治疗目标。
我国既往的DMT药物，在NEDA-3达标方面基本有着不错的表现。然而对于BVL和认知功能障碍的改善的证据存在缺陷。
奥扎莫德作为新近在中国上市的新型DMT，有充足且严谨的数据显示其对与NEDA-3、NEDA-4良好的达标情况以及对认知功能障碍的改善，不仅为中国MS患者提供了更多的治疗选择，也提供了更为全面的保护，
守护患者的躯体健康和认知健康，帮助患者达到更高的治疗目标。
2084-CN-2200044
参考文献：
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7.奥扎莫德上市官方新闻
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