2022CSH | 赵明峰教授：CAR-T细胞治疗急性髓系白血病的研究进展

2022年10月07日02:38:42 健康 1386

中华医学会第十七次全国血液学学术会议于2022年9月23-25日在上海盛大开幕，以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。在本次大会上，天津市第一中心医院赵明峰教授以“CAR-T细胞治疗AML临床应用现状及新靶点CD312的研究”为题，从CAR-T疗法在急性髓系白血病（AML）领域的现状和各靶点发展等方面进行了讲解。

CAR-T疗法在AML中的应用现状

AML是成人最常见的急性白血病，约占所有白血病的60%，目前AML治疗的主要措施包括化疗、靶向治疗和造血干细胞移植（HSCT）。复发/难治性（R/R）AML患者的预后较差，移植后复发率高，需要新药物和新方案改善这类患者的长期生存。CAR-T疗法的飞速发展为AML患者提供了新的治疗选择，但相较于急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM），AML的CAR-T疗法进展相对较慢，相对不成熟，仍处于起步阶段，既往报道的临床靶点包括CD33、NKG2D、LeY、CD123、CLL-1等。赵明峰教授表示，目前CAR-T疗法的瓶颈包括抗原逃逸、靶外毒性、缺乏特异性抗原和微环境的免疫抑制等，因此新靶点的发现、CAR-T联合靶向药物、多靶点CAR-T疗法试验等，都在努力攻克上述问题。

CAR-T疗法在AML中的研究进展

靶向CD123 CAR-T疗法

CD123是一种膜结合蛋白，在AML肿瘤细胞和白血病干细胞等细胞中过表达，参与细胞的增殖与分化。2018年美国血液学年会（ASH）报道了一项靶向CD123 CAR-T疗法的疗效结果，该研究中4/6例AML患者接受治疗后达到完全缓解（CR）；但包括赵明峰教授团队在内的很多研究者，未能在后续试验中重复出如此好的疗效结果。基于此，有研究者在体外试验中发现，阿扎胞苷或地西他滨联合靶向CD123 CAR-T疗法能够增强CAR-T细胞的杀伤力。赵明峰教授表示，尽管靶向CD123 CAR-T疗法在AML中的疗效结果未能在众多试验中重复出来，但由于母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）高表达CD123，因此靶向CD123 CAR-T疗法在BPDCN治疗中取得了显著的疗效结果。

靶向CLL-1 CAR-T疗法

CLL-1是II型跨膜糖蛋白，存在于大多数AML原始细胞中，而正常造血干细胞（HSC）不表达CLL-1。2021年Clinical Cancer Research发表了靶向CLL-1 CAR-T疗法首次用于4例R/R AML患儿的疗效数据，结果表明3例能达到MRD阴性（MRD^-）CR。赵明峰教授团队2022年在Journal of Hematology Oncology杂志上报道了靶向CLL-1 CAR-T疗法联合利妥昔单抗作为开关在R/R AML成人患者中的疗效结果。该研究纳入了10例患者，中位CLL-1 CAR-T细胞转染效率为50.53%（23.98%-73.14%），中位输注剂量为1.5x10⁶/kg（1~2x10⁶）；其中7例达到CR或血液学不完全恢复的CR（CRi），中未随访173天，6例患者存活；6例患者CAR-T后能桥接HSCT，4例最后一次随访时仍处于MRD^-CR。对于安全性结果，9/10例患者均出现3/4级中性粒细胞缺乏，所有患者均出现了细胞因子释放综合征（CRS）。赵明峰教授总结道，靶向CLL-1 CAR-T疗法在R/R AML患者中是相对安全有效的，但由于中性粒细胞表面存在CLL-1，靶向CLL-1 CAR-T疗法后粒细胞缺乏发生率较高；此外多个具体病例表明，桥接HSCT是挽救由于脱靶毒性导致的粒细胞缺乏的有效治疗手段，且能使患者的长期生存获益。

靶向其他靶点的CAR-T疗法

siglecs家族是在造血细胞中广泛表达的细胞表面受体超家族，与人类免疫细胞的抑制信号相关。赵明峰教授讲解道，siglecs-3（CD33）在正常造血干细胞和祖细胞上表达，因此靶向CD33 CAR-T疗法毒性相对较大，但后续对靶向CD33 CAR-T产品的不断优化，使其能够用于AML治疗领域。2021年ASH大会上发表了一项靶向CD33 CAR-T疗法用于R/R AML患者的1/1b期临床试验结果。该研究表明在病情可评估的6例患者中，3例达到整体缓解，总缓解率（ORR）为50%。2021年Journal of Hematology Oncology杂志上发表了一项靶向CD38 CAR-T疗法在allo-HSCT后复发AML患者中的疗效结果。该研究纳入了6例移植后复发的AML患者，4例接受靶向CD38 CAR-T疗法后达到CR或CRi。赵明峰教授表示，目前在研究的还有CD7、siglec-6等靶点，期待以后会有更好的研究数据。CAR-T产品的个体化选择在AML治疗中更为重要，例如，尽管CD19是B细胞表现抗原，但肿瘤细胞表达CD19的AML患者接受靶向CD19 CAR-T疗法后，能顺利达到MRD^-CR并桥接HSCT。

双靶点CAR-T疗法

2020年EHA大会上公布了一项靶向CLL-1和CD33双靶点CAR-T疗法在AML中的疗效结果，该研究纳入的9例患者中，7例达到MRD^-CR；6例能顺利桥接HSCT。赵明峰教授表示，双靶点CAR-T疗法有望为AML患者的疗效带来进一步的提升，目前赵明峰教授团队正在探索CD123和NKG2D双靶点CAR-T疗法在AML中的疗效和安全性，期待有更好的数据结果。

总结

AML的CAR-T疗法总体处于早期探索阶段，但是已经有了突破，如靶向CLL-1 CAR-T疗法和双靶点CAR-T疗法等。对于新靶点的探索，赵明峰教授团队在体内外试验中发现靶向CD312 CAR-T疗法有着很好的疗效，计划进一步开展相关临床试验，希望能取得更好的数据结果。