转自：药明康德
十多年前，苏（Sue）发现她和家里三个兄弟姐妹都携带着一种基因突变，这会让他们年纪轻轻就无法避免地患上阿尔茨海默病（AD）。如今，她的两位兄长和一位姐姐都在大约57岁时出现了阿尔茨海默病的症状，而她已经61岁了却仍然安然无恙，苏觉得这是因为她在13年前参加了一项临床试验。
这项名为DIAN-TU的临床试验，针对因携带特定基因突变而注定罹患早发性阿尔茨海默病的人群进行研究。在症状出现前10至15年，研究人员便开始使用预防性疗法，旨在推迟症状的发生。近日，这项研究的最新结果在The Lancet Neurology上发表。数据显示，在那些接受治疗时间最长的受试者中，出现认知能力下降的风险与外部对照组相比降低了近50%！
阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，全球有数百万人受累。它剥夺了患者的记忆和自主能力，严重影响患者及其家人的生活。这也激发了全球科学家和研究者们加倍努力，不断寻找和开发新的治疗方法。近年来，多款靶向β淀粉样蛋白的抗体疗法获得监管机构的批准上市，在临床试验中，它们延缓了早期AD患者认知和功能衰退的速度。β淀粉样蛋白（Aβ）沉积是AD患者大脑中的标志性特征之一，此前的研究显示，快速、深度清除大脑中的Aβ沉积与延缓临床症状恶化相关。那么，如果在患者尚未出现症状或症状非常轻微的时候就开始使用药物清除Aβ，是否就可以预防AD症状的产生？这正是DIAN-TU研究想要回答的问题。
这项研究招募的受试者均携带导致早发性AD的基因突变，在进入临床试验时，他们都没有表现出AD的临床症状或者症状非常轻微。根据对他们家族中其它成员发病时间的调查，预计他们还有10-15年才会出现AD的临床症状。在试验开始时，他们随机分组，接受不同的抗Aβ抗体、或者安慰剂的治疗。随后，受试者定期接受检测，评估与阿尔茨海默病相关的生物标志物变化及其认知状态。
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这项研究的随机双盲、安慰剂对照阶段从2012年开始，到2019年结束。试验结果显示，由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司开发的抗Aβ抗体gantenerumab，降低了受试者大脑中的Aβ水平和与阿尔茨海默病相关的某些生物标志物的水平。然而，研究人员并没有发现gantenerumab改善受试者认知能力的证据，因为所有受试者，不管是接受抗体疗法还是安慰剂，都还没有出现认知能力的下降。因此，研究人员决定启动开放标签扩展（OLE）试验，在这一试验阶段，所有的受试者都接受gantenerumab的治疗，探索更长时间、更高剂量的gantenerumab治疗能否预防或者推迟认知能力的下降。
这项OLE研究结果近日在The Lancet Neurology发表。55名受试者被纳入主要分析，他们包含了在双盲阶段就接受gantenerumab治疗的受试者，也包括了在OLE研究启动时才转为接受gantenerumab治疗的受试者，他们此前接受另一种抗Aβ抗体或安慰剂的治疗。主要分析结果显示，接受gantenerumab治疗的受试者与外部对照组相比，出现认知能力下降的风险降低了21%，不过没有达到统计显著标准。
在接受gantenerumab治疗时间最长的受试者中，认知能力下降的风险降低47%（图片来源：参考资料[2]）
在双盲阶段就开始接受gantenerumab治疗的受试者（N=22）中，认知能力下降的风险降低了47%，达到统计显著标准。这些受试者接受gantenerumab治疗的中位时间长达8年。而在OLE开始时才转为接受gantenerumab治疗的受试者中，没有观察到gantenerumab治疗带来的认知获益。研究人员表示，这可能意味着需要长期接受gantenerumab治疗才能获得预防认知能力下降的益处。
业界专家表示，虽然OLE研究部分有着受试者人数较少，没有安慰剂对照组的缺陷，但是研究结果仍然值得关注。南加州大学阿尔茨海默病疗法研究所主任Paul Aisen博士表示，考虑到在散发性AD患者中清除Aβ沉积带来的益处，这些数据令人鼓舞。他正在领导一项大型临床试验，评估在没有出现症状的受试者中使用获批抗Aβ抗体lecanemab的效果。因为需要长期治疗才能观察到效果，他预计这项研究到2028或2029年才会获得结果。
另一些专家表示，将接受gantenerumab治疗的受试者与外部对照组进行比较可能引入偏倚。因为加入OLE研究的受试者需要先完成随机双盲的试验阶段，在随机双盲阶段因身体原因退出的受试者没有资格加入。这可能导致进入OLE研究的受试者身体更为健康、症状更为轻微。同时，他们也指出这些参加试验的受试者群体非常宝贵。“继续对他们进行治疗和随访，可能为检验淀粉样蛋白解说提供最好的验证。”斯坦福大学的神经病学教授Michael Greicius说。
让我们回到文章开头提到的受试者苏，自从13年前加入这项临床试验，她已经接受过40次核磁共振成像（MRI）检测，30次正电子发射断层扫描（PET），十多次腰椎穿刺来收集她的脑脊液。所有检测显示，她的大脑和认知能力都很正常。她每天都会做纽约时报上的文字拼写游戏，得分一直是最高的那档。苏觉得接受药物治疗让的疾病进展推迟了大概四年。
“我一直觉得，参加临床试验是为了帮助科学。”她说，“然而现在，我相信它也帮助了我自己！”
参考资料：
[1] Small study hints anti-amyloid therapy may keep Alzheimer’s symptoms at bay in certain patients. Retrieved March 20, 2025, from https://www.cnn.com/2025/03/19/health/amyloid-lowering-therapy-alzheimers/index.html
[2] Bateman et al., (2025). Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer's disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial. The Lancet Neurology, DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00024-9
[3] Bateman et al., (2023). Two Phase 3 Trials of Gantenerumab in Early Alzheimer’s Disease. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2304430
[4] Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Retrieved March 20, 2025, from https://www.alzheimers.gov/clinical-trials/dominantly-inherited-alzheimer-network-dian
[5] Anti-amyloid drug shows signs of preventing Alzheimer’s dementia. Retrieved March 20, 2025, from https://medicine.washu.edu/news/anti-amyloid-drug-shows-signs-of-preventing-alzheimers-dementia/
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