*仅供医学专业人士阅读参考
研究揭示了HER2低表达与高复发评分的显著关联，为精准诊疗提供临床新证据。
近年来，在乳腺癌的复杂谱系中，HER2表达水平的异质性为临床治疗决策带来了挑战。尤其是HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者，由于其对新型抗体药物偶联物（ADC）显示出临床获益，这一亚群也越来越受到关注。尽管HER2-low乳腺癌的临床和分子特性逐渐被认识，但如何利用多基因检测工具区分HER2-low与HER2-乳腺癌尚缺乏深入研究。
近日，Breast Cancer Research杂志发表了一项回顾性研究[1]，通过21基因检测（Oncotype DX）探索了激素受体阳性（HR+）/HER2-乳腺癌中HER2-low与HER2-0肿瘤的基因组特征之间的差异，旨在为HER2-low乳腺癌的精准诊断和治疗提供新的科学依据。这一研究不仅丰富了我们对乳腺癌分子亚型的理解，也为HER2-low乳腺癌的个体化治疗提供了新的视角。本文特此整理关键内容，供读者参考。
图1 研究封面
聚焦早期HER2阴性乳腺癌，回顾性分析超2000例样本
■ 研究人群
研究遵循加强流行病学观察性研究报告倡议（STROBE）概述的观察性研究报告指南，对2013年至2020年间接受治疗的2295例HR+/HER2-早期乳腺癌患者的临床记录进行了回顾性评价。纳入标准为浸润性乳腺癌且无远处转移，并已接受过前期手术治疗的患者。此外，患者需要有关于Oncotype Dx复发评分（RS）、HER2免疫组织化学（IHC）评分的可用数据，必要时还需提供银增强原位杂交（SISH）状态。此外，基于肿瘤的临床病理特征和RS，由主治医师决定患者是否接受辅助化疗和内分泌治疗（伴或不伴卵巢功能抑制）。
图2 研究筛选流程图
■ 临床病理特征分析
临床病理特征数据主要来源于手术标本，HR状态使用Allred评分进行评估。HER2-定义为IHC评分为0，HER2-low定义为IHC评分为1+或2+但SISH结果为阴性。研究评估了雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达、淋巴血管浸润（LVI）、Ki-67、组织学分级（HG）和TNM分期等其他因素。Ki-67表达报告百分比范围为0至100%，增殖临界值为≥20%。绝经状态主要根据患者报告的月经史和实验室激素水平确定。如果患者报告月经停止至少12个月或雌二醇（E2）水平低于5 pg/mL且促卵泡激素（FSH）水平大于30mIU/mL则被归类为绝经后。
■ 复发评分和基因表达分析
21基因RS>25的病例被归类为高基因组风险，而RS≤25的病例被归类为低基因组风险进行分析。如Oncotype Dx报告所示，研究通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）并使用单基因评分分析ESR1、PgR和ERBB2的定量基因表达。
关键研究结果：探索HER2-low乳腺癌的独特病理特征与预后因素
■ 患者基线特征
共有2295例HR+/HER2-患者的Oncotype Dx评分可用。其中944例（41%）被归类为HER2-0组，1351例（59%）被归类为HER2-low组。组织学类型方面，2027例患者（88.3%）被诊断为浸润性导管癌（IDC），184例（8%）为浸润性小叶癌（ILC），84例（3.7%）为其他组织学类型。患者群体的中位年龄为48岁，HER2-0组的中位年龄为48岁，HER2-low组为49岁（见表1）。在调查的临床病理特征中，HER2-0组与HER2-low组之间未显示出统计学显著差异。两组患者的ER和PR表达均无显著差异。
表1 患者基线临床特征
■ 复发评分与HER2表达的关联
HER2-0组的RS平均值为17.802，而HER2-low组的平均值为18.503（见图2a），两组间的差异具有统计学显著性（p<0.01）。在高RS的比例比较中，HER2-0组为12.4%（117/944），而HER2-low组为17.0%（230/1351）（p=0.002，见图2b）。
此外，根据HER2 IHC状态比较mRNA水平，有9例缺少ESR1和PGR数据，11例缺少ERBB2数据。结果显示，ERBB2和PGR基因的表达存在统计学显著差异，而ESR1则无显著差异。HER2-0组的ERBB2表达评分为8.912，HER2-low组为9.337（p<0.01）。PGR表达评分在HER2-0组为7.54，HER2-low组为7.26（p<0.01），而两组平均ESR1表达评分分别为9.84和9.76（p=0.149）。在比较三组HER2（HER2-0、HER2 1+和HER2 2+）的ERBB2基因表达水平时，观察到ERBB2基因表达水平呈显著递增趋势（见图2d）。
图3 RS和HER2状态的比较
■ HER2-low状态对于高RS的独立预测价值
研究使用二元logistic 回归分析探讨了HER2-low状态在预测高RS中的独立价值，纳入了ER、PR、HER2 IHC表达类别以及组织学分级、Ki-67、肿瘤大小和淋巴结状态等临床病理特征。结果显示，HER2-low状态是高RS的独立预测因素，比值比为1.61（95%CI，1.21–2.13，p<0.01），独立于其他因素（见表2）。
表2 高RS相关因素的二元logistic回归多变量分析结果
■ 生存分析与辅助化疗
研究还进行了探索性生存分析，以Kaplan-Meier生存曲线比较无复发生存期（RFS）和远处无复发生存期（DRFS）（见图4a）。结果表明，RFS（log-rank p=0.703）和DRFS（log-rank p=0.274）之间未显示出统计学显著差异。然而，与高RS组（RS > 25）相比，低RS组（RS≤25）的RFS和DRFS似乎更好（见图4b）。此外，比较两组化疗率时发现，HER2-low组接受辅助化疗的比例显著高于HER2-0组（16.9% vs 10.6%，p=0.026）。
图4 探索性Kaplan-Meier生存分析
■ 组织学类型与HER2和RS的关系
根据组织学类型，研究者进一步探讨了RS与HER2表达之间的关系。2295例患者中，三种主要的可评估组织学类型为IDC（n=2027，88%）、ILC（n=184，8%）及其他组织学类型（n=84，3.7%）。对于被诊断为IDC的患者，HER2-0与HER2-low组的平均RS分别为17.4和18.8（p=0.001，见图4）。然而，ILC或其他组织学类型的平均RS并无显著差异。当将RS分为基因组风险较高和较低时，HER2-0组和HER2-low组的高RS率分别为13.7%和18.6%，且在IDC亚组内显示出显著差异（p=0.003，见表3）。
表3 按组织学划分的基因组风险分布
研究总结与解读
本研究旨在比较HR+/HER2-乳腺癌患者中HER2-0与HER2-low的临床与分子特征。研究结果显示，HER2-low组的平均RS明显高于HER2-0组。此外，HER2-low状态被独立认定为高PS的风险因素。
有趣的是，RS的差异在IDC患者中显著，而在ILC患者中则并不明显。HER2-low肿瘤中ERBB2基因的RNA表达水平显著高于HER2-0肿瘤，这一结果与既往研究结论一致[2]，表明HER2-low可能与肿瘤生物学特征存在密切关联。此外，尽管前期研究提到HER2-low者的预后通常优于HER2-0者，但研究并未发现HER2-low组不同RS与RFS及DRFS之间存在直接关联[3-5]。相反，本项研究观察到HER2-low患者接受化疗的比例较高，可能表明化疗在一定程度上弥补了该组患者的更高基因组学风险。
本研究的独特之处在于其大规模样本（2295例），且大多数参与者为亚裔及年轻的女性群体，这为了解HER2-low在年轻人群中的行为提供了新的见解。此外，我们利用ERBB2 RNA表达水平而非传统的HER2蛋白水平测量，为分子层面的分析提供了更为深入的视角。然而，研究也存在一些局限性，如回顾性设计的固有缺陷、仅使用Allred评分评估HR状态以及Oncotype Dx检测中HER2和GRB7的共扩增可能对结果的影响[6]。
综上所述，本研究明确指出，HER2-low肿瘤与高RS相关，尤其是在无特殊类型（NST）组织学的情况下。这一结果为HER2-low与乳腺癌的不同亚型提供了重要见解，未来研究需进一步深入探讨HER2-low的预后价值，为临床治疗提供更为精准的指导。
长按识别二维码
或点击阅读原文
精彩资讯等你来
参考文献：
[1]Kook, Y., Lee, Y. J., Chu, C., et al. (2024). Differentiating HER2-low and HER2-zero tumors with 21-gene multigene assay in 2,295 h + HER2- breast cancer: a retrospective analysis. Breast cancer research : BCR, 26(1), 154.
[2]Schettini F., Chic N., Brasó-Maristany F., et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1.
[3]Mutai R., Barkan T., Moore A., et al. Prognostic impact of HER2-low expression in hormone receptor positive early breast cancer. Breast. 2021;60:62–9.
[4]Hu Y., Jones D., Zhao W., et al. Incidence, Clinicopathologic Features, HER2 Fluorescence in Situ Hybridization Profile, and Oncotype DX Results of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Breast Cancers: Experience From a Single Academic Center. Mod Pathol. 2023;36(7):100164.
[5]Ergun Y., Ucar G., Akagunduz B. Comparison of HER2-zero and HER2-low in terms of clinicopathological factors and survival in early-stage breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2023;115:102538.
[6]Stein D., Wu J., Fuqua SA., et al. The SH2 domain protein GRB-7 is co-amplified, overexpressed and in a tight complex with HER2 in breast cancer. EMBO J. 1994;13(6):1331–40.
审批编号：CN-155249 有效期至：2026-03-09
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
