“Nature子刊”重庆大学团队等发现了抑制非酒精性脂肪性肝炎发展为肝细胞癌的关键因子

2022年10月16日17:17:50 科学 1437

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作者：Mia

导读：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种常见的临床疾病，正在成为导致肝细胞癌（HCC）的主要原因。在众多组织中表达的双特异性磷酸酶22 (DUSP22，又称JKAP或JSP-1)在免疫应答和肿瘤生长中起着重要的生物学作用。然而，DUSP22对NASH的影响仍然未知。

2022年10月8日，重庆大学团队与山东第一医科大学等团队在Nature Communications上发表了题为“Hepatocyte phosphatase DUSP22 mitigates NASH-HCC progression by targeting FAK”的研究论文。该研究确定DUSP22是NASH发展为HCC过程的关键抑制因子，并强调DUSP22- FAK轴是该疾病的一个有前途的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33493-5

研究背景

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)通常发生在单纯肝脂肪变性的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之后，影响约40%的成年人，其患病率在近几十年急剧上升。NASH正在成为终末期肝病(如HCC和肝衰竭)的主要致病启动子。NASH的发病过程以肝脂肪变性、肝细胞膨胀、小叶炎症和纤维化为特征。此外，NASH通常伴有代谢异常，包括高血糖、肥胖和2型糖尿病(T2D)。然而，由于对NASH发病机制的认识尚不完全，目前还未有经批准的有效药物疗法。

一些分子事件在代谢应激下被激活，导致肝脏脂肪变性。如核因子κB (NF-κB)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号，它们在细胞生存和死亡、糖脂代谢和元炎症中发挥多种功能。双特异性磷酸酶(DUSPs)，包括MAPK磷酸酶，通过丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸去磷酸化介导各种下游激酶的激活。DUSP22可以调节MAPK信号转导，并在各种类型的组织和细胞中表达，表明DUSP22可以调节几个关键的生物事件，如炎症反应和肿瘤细胞增殖。

然而，最近也有越来越多的研究报道，DUSP22也调节其他信号级联中的许多底物。由于DUSP22对MAPKs激活，炎症和纤维化相关疾病或反应的广泛影响，研究人员假设DUSP22可能在NASH发病机制和相关HCC中存在潜在的功能参与。

研究概述

研究人员通过长期喂食HFHC或HFMCD诱导的多个NASH小鼠模型，发现使用CRISPR/Cas9系统进行肝细胞特异性DUSP22消融(DUSP22HepKO)显著加剧了肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。然而，AAV8介导的DUSP22过表达(DUSP22HepOE)对高HFHC或HFMCD后的NASH进展具有显著的保护作用，且被慢病毒介导的DUSP22体外基因治疗证实。

同时，DUSP22缺失或促进并不影响其他 DUSP 的表达，DUSP22HepKO 或 DUSP22HepOE 小鼠在正常条件下未发生任何 NASH 相关的自发性肝脏表型。

深入的机制研究表明，DUSP22直接与FAK相互作用，通过去磷酸化FAK的Y397和Y576 + Y577残基，抑制其活化，进而抑制其下游NF-κB和ERK1/2信号级联。进一步发现包含DUSP22蛋白功能位点(C88S)的PTP基序是FAK阻断所必需的。