肿瘤为了生长，会重塑微环境，让NK细胞误认为是胎儿生长，从而向蜕膜样NK细胞（decidual like NK，dNK-like) 极化。经历这种“策反” 的dNK-like细胞，不应该被视为“坏”NK，只是对自己的作用感到“迷惑”。
Front. Immunol 2022
“策反”NK细胞的三个关键诱导因素
1、TGF-β
TGFβ是一种属于TGF超家族的多功能细胞因子。蜕膜微环境中富含TGFβ，可以在体外将pNK细胞转化为蜕膜表型dNK细胞。在细胞培养研究中，TGFβ处理的pNK细胞表达CD9、CD49a和CD103，同时CXCR3和CXCR4增加；它们产生VEGF并刺激滋养层侵袭。TGFβ降低了NK细胞的细胞毒性，有助于维持母胎耐受。
在癌症微环境中，也富含TGF-β，以免疫抑制功能为主，有助于肿瘤的发生。其中一项功能是可将细胞毒作用的NK细胞逆转为移植功能为主的dNK细胞。
2、缺氧条件
肿瘤微环境和蜕膜样微环境另外一个类似之处是缺氧。
在体外，缺氧条件下培养的人pNK细胞，结合TGFβ1和去甲基化剂5-aza-2‘-脱氧胞苷，降低NK细胞毒性，VEGFA分泌增强，并获得促进滋养层侵袭的能力。表面标志物为D56 bright CD16−/low，同时表达Kir、CD9和CD49a，以及趋化因子受体和CD151、CD62L和CD94，这些都是dNK细胞特有的标志物。
这种表型是“可逆的”，在脱离了蜕膜样微环境，极化会被逆转（比如21%氧环境下培养）。
3、Glycodelin
Glycodelin是一种糖蛋白，有四种亚型。Glycodelin-a在蜕膜和羊水中大量表达，并参与维持正常的人类生殖活动。
Glycodelin-a抑制T细胞的增殖，并诱导细胞因子谱向th2型转移。Glycodelin与l-选择素相互作用，激活ERK信号级联，在单核细胞中产生IL6，并在树突状细胞和巨噬细胞中诱导耐受性表型。
Glycodelin-a是NK表型的调节因子。它可以将CD56brightCD16−/low NK细胞转化为dNK样细胞，通过VEGF和滋养层侵袭调节内皮细胞的血管生成。Glycodelin-a的去乙酰化和抗l选择素阻断抗体抑制CD56brightCD16−/lowNK细胞的生物学效应，将其转化为dNK样细胞。
Glycodelin-a也被证实在非小细胞肺癌，子宫内膜癌等高表达，作为免疫抑制因子，诱导NK细胞极化为dNK样细胞，促进肿瘤进展。
NK细胞的三种亚群
1、CD56dimCD16+NK细胞
CD56dimCD16+NK细胞亚群约占外周血NK细胞的90%-95%，携带高水平的溶细胞颗粒（含穿孔素和颗粒酶），它们是CD11b+CD27dim。
这群NK细胞表达许多抑制性受体，如KIRs和CD94-NKG2A复合物，当不需要发挥裂解功能时，它们抑制NK的活性，维持静止状态。
CD56dimCD16+NK细胞在遇到表达高水平激活配体和低水平抑制性配体(主要是I类MHC分子)的细胞（如病毒感染细胞和肿瘤细胞）时，或者介导抗体依赖的细胞毒性时，发挥细胞毒性能力。主要的NK激活受体是NKG2D、NCR和DNAM1。
2、CD56blightCD16−/low NK细胞
CD56blightCD16−/low NK细胞，约占外周血NK的5%至10%，表型为CD11b−CD27+/−。这些细胞的细胞毒性很差，它们可以产生细胞因子（TNFα和GM-CSF）。
CD56dimCD16+NK细胞亚群被认为是成熟或“终末分化”的。相比之下，CD56blightCD16dim的亚群被认为是不成熟。CD56brightCD16dim细胞被认为具有较高的细胞分泌能力，使其具有免疫调节能力。
3、dNK细胞 CD56brightCD16−Kir+
dNK细胞可以被认为是第三种NK亚型，表型为CD56brightCD16−Kir+，此外还有两个细胞标记物CD9和CD49a。
CD9 是tetraspanin家族的成员，与多种整合素粘附受体有关，调节细胞迁移和侵袭。CD9被TGFβ上调。CD9也存在于外泌体中。CD49a构成了α1β1整合素受体(VLA1)的α-亚基，它与基底膜中富集的IV型胶原结合。对人类早期母胎界面进行单细胞测序，鉴定出三种类型的dNK细胞(dNK1、dNK2和dNK3)，均表达CD9和CD49a。
dNK细胞在体外产生大量的促血管生成细胞因子，包括VEGF、CXCL8和血管生成素，以及大量的IFNγ。它们对蜕膜血管化和螺旋动脉的形成至关重要。此外，dNK细胞分泌基质金属蛋白酶MMP9和MMP2，破坏细胞外基质，参与血管重构和滋养层侵袭。
dNK细胞在维持免疫平衡方面至关重要，它们是一种免疫抑制细胞。各种数据表明，dNK细胞是控制局部炎症和维持母胎界面耐受性的关键前哨细胞。失去杀伤表型的dNK细胞提供了一个与胚胎兼容的微环境，支持健康妊娠。据报道，CD56brightCD25+蜕膜NK细胞在妊娠早期向母胎界面运输，它们的迁移由CXCR4和CXCR3分别介导，这分别是配体CXCL12和CXCL10的趋化因子受体。
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参考资料
Marc A Schneider et al, Glycodelin: A New Biomarker with Immunomodulatory Functions in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin Cancer Res . 2015 Aug 1;21(15):3529-40
Garce´ s-La´ zaro I, Kotzur R, Cerwenka A and Mandelboim O (2022) NK Cells Under Hypoxia: The Two Faces of Vascularization in Tumor and Pregnancy. Front. Immunol. 13:924775
