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诺华用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma在其刚刚面世时，不仅因为其史上最贵价格引发热议，其“一次性”的治疗方式也备受行业关注，如今，又有一家公司宣称一针注射，就可以永久预防心血管疾病。
近日，Verve Therapeutics公司宣布，其开发的基因编辑疗法VERVE-101在新西兰完成了杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）首例患者给药，在该项临床试验中，Verve公司将在40名HeFH患者中检验VERVE-101的安全性和疗效，预计在明年会获得试验的初步临床数据，《麻省理工科技评论》的文章指出，这一重要进展预示着使用基因编辑技术预防心血管疾病这一全球“头号杀手”的未来。
根据Verve Therapeutics方面介绍，VERVE-101是一种新型的研究性基因编辑药物，也是一种单疗程即一次性的治疗方式，旨在通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑技术（Base Editing）永久关闭肝脏中PCSK9基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），实现对包括HeFH在内的心血管疾病的预防和治疗。需要特别指出的是，与基因疗法中常用的病毒载体不同，LNP递送的单碱基编辑疗法只在人体中短暂存在，进一步降低了单碱基编辑的脱靶风险。
VERVE-101的临床研究进展（图片来源：Verve Therapeutics官网）
Verve Therapeutics创始人兼CEO、著名心脏病专家Sekar Kathiresan表示：“VERVE-101是一种一流的基因编辑药物，通过对肝脏细胞DNA进行一次修改，从而永久关闭致病基因。第一次使用这种药物进行人体临床试验，是Verve Therapeutics公司和基因编辑领域的一重大成就，VERVE-101的临床前数据表明，VERVE-101有可能为包括HeFH等疾病患者提供改变游戏规则的治疗选择，将传统的慢性护理模式转变为单疗程、终生的治疗解决方案。”
LDL-C也被称为“坏”胆固醇，这些坏胆固醇在血管中不断积累，最终让血液难以流入心脏，后果便是高血压及心脏供氧困难，是引发动脉硬化、心血管疾病、中风等疾病的重要罪魁祸首，虽然饮食控制和锻炼能够有效降低LDL-C水平，但是大多数人无法持久地严格遵循这种生活方式。虽然已经有口服的他汀类药物，以及每周、每月、甚至半年注射一次的创新疗法问世，但是创新疗法尚未普及，用药依从性是心血管疾病防治的另一重大挑战。
此外，另有研究表明，PCSK9基因表达的PCSK9蛋白能够与肝细胞表面的LDL受体（LDL-R）结合，使LDL-R降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平。降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生。
在此前举行的在国际干细胞研究学会上，Verve Therapeutics曾宣布，在给14只猴子做了基因编辑工具的静脉注射后的两周后，猴子肝细胞中的PCSK9基因表达下降了67%，血液中PCSK9蛋白下降89％，而“坏胆固醇”水平下降61％。实验结束后超过6个月，治疗水平依然保持很好，基因编辑疗法中最担心的脱靶效应和毒性作用并没有出现。这是预防和治疗心血管疾病的基因编辑疗法首次在灵长类动物身上试验成功，从某种层面上讲，该研究意味着一劳永逸地降低低密度脂蛋白胆固醇、预防心血管疾病的梦想将会实现。
但要想取代现有已推出的疗法，Verve Therapeutics的VERVE-101还面临着激烈的竞争。
比如制药巨头安进用10余年的时间推出的抑制PCSK9表达的靶向药物依洛尤单抗，一项纳入27564名患者的心血管结局研究（FOURIER)结果显示，依洛尤单抗在他汀基础上进一步降低低密度脂蛋白LDL-C水平平均达59%，心血管事件风险降低15%，心梗事件风险降低27%，卒中发生风险降低21%，冠状动脉血运重建术风险降低22%。总体而言，作为一款具有开创性的降胆固醇药物，依洛尤单抗可显著降低心血管疾病患者LDL-C水平，从而降低心肌梗死和卒中风险。
再如Medicines公司（2019年被诺华收购）的inclisiran（一款靶向于PCSK9 mRNA的siRNA药物），其此前公布的首个关键性III期研究数据显示，一年两次皮下注射给药300mg全部达到主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。
此外，很多专家也不看好VERVE-101，他们认为，不管是他汀类药物还是PCSK9抑制剂，都已被证明安全有效，很难想象在一些贫穷的国家和地区，人们会选择使用基因编辑药物，而不是其他更廉价的药物。因此，外界认为，Verve的基因疗法即使有效，也很难有市场，在未来也很难得到广泛应用，而且患者和医生也应该对基因疗法保持警惕。
不过，这并未影响Verve Therapeutics对VERVE-101的看好，其认为，目前现有的药物，都是在基因转录后（例如siRNA药物）或表达后（例如PCSK9的单抗）起作用，都是治标不治本，需要长期服用药物或注射，而通过基因编辑，在DNA层面治疗，就能实现一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了长期用药带来的负担，还能节省治疗费用。
文 | 生物世界 医谷
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