![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
Hello 大家好,今天的文字来自 B 站主页“微基因の人类观察社”社员杰夫!
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
相信不少人都听过“人类基因组计划”——毕竟这可是与曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划,并称为人类科学史上的三大工程之一,我们中国也曾参与其中 1% 的基因组测序工作。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
当年的人类基因组测序,举全球 6 个国家、20 个研究所之力,耗资超 30 亿美元,足足花了13 年才完成;而现在你只用花个千来块、不出半月,就能得到自己的全基因组测序报告。
那么你或许会好奇:在这一切的背后,有什么秘密?
等不及的朋友,点击下面小程序卡片,可直接跳转观看视频👇
下面是本期视频的图文稿,不方便/不想看视频的朋友,欢迎继续往下解密~
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
1953 年,DNA 双螺旋结构的发现,将基因组学的研究深入到了分子层面。
虽然在你每个直径为几微米的细胞核中,只有 46 条染色体;但组成染色体的、这些间距仅 0.34 纳米的碱基对,却足足有超 30 亿个。
如此庞大的数量和微小的尺寸,使得想一睹基因组全貌的科学家们,在很长一段时间里都无从下手。
直到二十年后,生化学家弗雷德里克·桑格,开创性地发明出了第一代基因组测序技术,即“双脱氧链终止法核酸测序技术”,又称“Sanger 测序”。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
弗雷德里克·桑格
这是一种构思堪称绝妙的测序方法。
众所周知,在 DNA 自我复制的过程中,DNA 解旋酶会解开 DNA 双螺旋结构,使之成为单链 DNA。
以单链 DNA 为模版,DNA 聚合酶会将 4 种类型的游离脱氧核苷酸(dNTP):A、T、C、G,按照碱基互补配对原则进行拼接,形成一条全新的单链 DNA。
而桑格巧妙地利用了这一过程,将与脱氧核苷酸(dNTP)仅有一个羟基区别的双脱氧核苷酸(ddNTP),加入到了 DNA 合成的反应中。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
一旦这些有“缺陷”的 ddNTP 被结合到 DNA 新链中,后续的碱基拼接就会被终止。
而这些 ddNTP 被结合到 DNA 新链的位置是随机的, 也就是说,如果我们加入的 ddNTP 都只携带同一种碱基(如 A),那么就会得到许多长短不一,但起始位置相同,且最后一个碱基(A)已知的 DNA 片段。
而通过类似的含不同碱基的 ddNTP 的实验,我们还能得到其它分别以不同碱基结尾的 DNA 片段,利用凝胶电泳和放射自显影技术,就能将这些片段按大小分离出来,并逆向组装出完整的目标 DNA 序列。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
这一巧妙的构思,不仅大幅降低了基因组测序的难度,且组装出来 DNA 序列准确性还极高。
所以,第一代测序技术不仅没有随着技术进步被淘汰,反而至今仍是基因变异验证的金标准。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
美国能源部(DOE)意识到了第一代测序技术的潜力,在 1984 年提出了人类基因组计划。
但以当时的科研和技术,测定 30 亿个碱基对所需要的资源和人才,显然不是一个小小的能源部能负担得起的;甚至单个国家都很难给出这么多资源在这一件事上,所以很长一段时间都没什么实质性进展。
时间来到 1987 年,世界上第一台商用荧光自动测序仪 ABI 370A 问世。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
它在 Sanger 测序法和荧光标记法的基础上,用不同颜色的荧光,标记含 4 种不同碱基的 ddNTP,来配合毛细管电泳,提高了测序速度。
这台机器的出现,迅速成为了行业的标杆,并推动了测序效率更高的高通量测序仪的开发。
次年,大名鼎鼎的沃森被美国国家卫生研究院(NIH)委任为人类基因组计划的副主任。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
有了市场的刺激,和“DNA 之父”的背书,NIH 和 DOE 终于成功争取到了 30 亿美元的资金支持。
1990 年,人类基因组计划正式启动,英、法、德、日、中各国随后也加入了这项庞大的计划。
我们微基因的股东华大基因,当时就曾代表国家出席了这场盛会。
可谁也没想到,这场集结了 6 国顶级科学家、耗资巨大的的人类基因组计划,却差点被一个只有他们十分之一预算的科学鬼才狠狠打脸。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
就在人类基因组计划正式开始没多久的 1992 年,原本被用来当招牌的沃森却被 NIH 踢出了局。
原因是 NIH 想要将他们测定出来的一段 cDNA 申请专利,却遭到了沃森的强烈反对,他认为所有跟人类基因有关的知识,都应该跟全人类共享。
尽管最后 NIH 申请专利失败,但这却给了当时负责专利申请案的克雷格·文特尔很大启发。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
如果他能成功将人类基因组成果变为专利,那么以后所有跟人类基因组有关的研究、应用都要给他交一笔专利费,“钱途”简直一片光明。
于是,有了明确目标的文特尔,就把“批判”的目光投向了当时进展缓慢的测序工作。
当时,人类基因组计划是基于“克隆重叠群法”策略进行的。
简单来说,就是要先将人全基因组划分为大片段,并标记其在染色体上的位置、顺序。
各国科学家们拿到这些大片段后,需要先用细菌人工染色体(BAC)构筑出足够数量的克隆群,再分别对这些克隆群随机打碎、测序、组装回完整序列。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
最后,还得等所有大片段都测序、组装完成后,才能按照一开始的分段顺序,将它们拼接成完整的基因组。
因此,这样一套流程下来,又是各种标记、又是细菌培养,还得分门别类的测序,花费的时间不长就怪了。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
文特尔向 NIH 建议,改用他发明的“鸟枪法”测序,可以更快。
简单来说,他将整个基因组直接随机打碎成大量小片段,再进行测序。测得的序列叫做读段(reads),根据这些读段之间重叠的部分,将其正确地拼接起来,重建原始的 DNA 序列。
为了确保有足够的读段能正好能覆盖你的全基因组,就需要尽可能地增加你每个基因被检测到的次数。
而你每个基因平均被测序的次数,就叫做测序深度,一般用 x(乘数)来表示。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
根据大家小学二年级都会(?)的 Lander-Waterman 公式,如果想要确保这些读段能覆盖目标 DNA 序列的 99.99%以上,测序深度起码要在 9.21x 以上。
但可惜,当时 NIH 的科学家们并没有接纳文特尔的建议,气的他直接炒了领导鱿鱼出来单干。
1998 年,文特尔创办了塞雷拉基因组公司(Celera Genomics),决定以一己之力挑战 6 国的人类基因组计划。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
为了兑现给投资人的承诺,他甚至在企业创办的第二年,就想将已完成测序的 6500 个人类基因申请专利。
不过,这样肆意妄为的举动也引起了全球的舆论,“吓得”时任美国总统的克林顿赶紧出来声明:
“人类基因组数据不允许专利保护,且必须对所有研究者公开。”
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)
因此,文特尔不仅没能成功申请到专利,还让当时刚成为资本宠儿的塞雷拉的股价应声暴跌。
然而,就算挣钱无望,文特尔还是成功为自己挣下了一口气。
因为他的测序速度实在是太快了。
6 国花了 8 年时间才完成了 5% 的测序任务,但在克林顿的撮合下,重新参与了人类基因组计划的文特尔,却在短短 3 年时间里,就将人类基因组计划完成了 90%。
![人类的基因,可以被“申请专利”吗? - 天天要闻](https://cdn-dd.lujuba.top/img/loading.gif)