中枢性甲状腺功能减退症（central hypothyroidism, ceh），简称中枢性甲减，是一种相对少见的甲状腺功能减退症，其特点为促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, tsh）对正常甲状腺组织刺激不足从而导致游离甲状腺素（free thyroxine, ft4）水平降低。
目前报道的ceh的患病率为1∶（80 000~120 000），无性别差异。虽然ceh的患病率较低，但目前用于诊断和管理的临床指标准确性欠佳，尤其在妊娠人群中缺乏治疗经验。
此外，ceh患者常伴有其他垂体激素的缺乏，尤其是促性腺激素。因此，妊娠对于ceh患者是一个巨大的挑战。笔者报道1例ceh妊娠患者，并进行文献检索总结ceh患者孕期甲状腺功能的管理方案和妊娠结局，以期为临床提供更多经验。
患者周某某，女性，33岁，主诉“停经28周，腹痛1 d”。患者17年前因原发性闭经和视物模糊进行垂体磁共振成像检查，发现垂体大腺瘤。行经颅垂体腺瘤切除术，术后因局灶性神经残留进行放射治疗，病理结果示催乳素瘤。术后患者视力恢复，月经来潮。
术后1年因月经不规律复诊，诊断ceh和低促性腺激素性性腺功能减退症。其他腺垂体激素水平，如8 am皮质醇、8 am促肾上腺皮质激素、催乳素、胰岛素样生长因子均正常。术后1年开始左甲状腺素（levothyroxine, lt4）50~75 μg/d和雌二醇环丙孕酮片替代治疗，甲状腺功能控制在正常范围，ft4值在16.34~18.66 pmol/l（范围10.42~23.17 pmol/l），tsh值为0.008~0.016 mu/l。2019年5月患者因不孕，通过人绒毛膜促性腺激素诱导排卵后自然受孕，双胎妊娠。促排卵期间将lt4剂量增加至100 μg/d，孕期根据患者甲状腺功能和体重变化情况调整lt4剂量，表1展示了患者孕前和孕期的ft4、tsh水平。2020年3月患者因胎盘早剥、阴道狭窄症，于孕28+2周时行剖宫产术，分娩双胎：男婴，1 050 g，身高38 cm，apgar评分10分；女婴，940 g，身高33 cm，1 min apgar评分5分，5 min和10 min时均为7分。患者分娩后，lt4减量至75 μg/d，产后1个月ft4水平为16.60 pmol/l，tsh为0.043 mu/l。
ceh妊娠病例少见，本文报道1例ceh妊娠病例，并进行文献检索，对7例ceh妊娠病例进行临床特点总结（表2），以期为临床提供更多经验。
与原发性甲状腺功能减退症不同，ceh常伴有其他垂体激素缺乏。文献报道96%~98%的ceh患者存在多种内分泌激素缺乏，其中促性腺激素（卵泡刺激素或黄体生成素）缺乏最为常见，发生率约为91%。甲状腺功能减退症可增加不孕和不良妊娠结局的风险，而同时合并性腺功能减退将使妊娠和足月分娩更加困难。因此，ceh妊娠的病例相对少见。笔者文献复习发现，ceh合并多种激素缺乏的发生率相对较低（5/8），这也间接提示存在多种腺垂体激素缺乏的患者不易怀孕。
文献复习的7例ceh患者中，2例ceh于孕晚期诊断，其余均为孕前诊断。对于有垂体疾病或手术史的妊娠女性，随着孕期雌激素和甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，tbg）水平的变化，即使孕前甲状腺功能正常，其仍可能因垂体储备功能不足而出现甲状腺功能减退症。对于孕前已诊断ceh的患者，许多因素影响甲状腺功能，如孕期雌激素水平变化和促排卵治疗，上述因素通常与lt4剂量增加相关。本病例ft4水平在促排卵和妊娠后显著降低。因此，对于有垂体疾病或手术史的患者，无论在孕前是否接受lt4治疗，均需在孕期密切监测甲状腺功能并及时调整lt4治疗剂量。
目前，ceh成人患者lt4的推荐初始剂量为1.2~1.6 μg·kg-1·d-1，60岁以上的成人根据体重、年龄和心血管疾病状况进行剂量调整。对于妊娠女性，由于孕期tbg水平升高，2017年美国甲状腺协会指南（american thyroid association, ata）和2018年欧洲甲状腺协会（european thyroid association, eta）指南均建议，无论原发性甲状腺功能减退症还是ceh的妊娠女性，孕期lt4剂量需增加25%~50%。本例患者妊娠期间lt4剂量增加37%，达到指南推荐的治疗剂量。文献复习总结的其余5例孕前诊断ceh的患者，仅1例在孕期增加了lt4治疗剂量。
那么ceh妊娠女性的最佳治疗目标是什么？
对于原发性甲状腺功能减退症，ata指南建议将tsh值控制在妊娠特异性参考范围的下二分之一。由于垂体功能受损，tsh值并不适用于ceh患者，而ft4水平对指导lt4治疗具有重要意义。有学者认为，ft4在参考范围上限时提示治疗剂量适宜。eta指南建议，由于孕期对甲状腺激素的需求增加，妊娠ceh患者应将血清ft4维持在参考范围的上四分之一（75%~100%）。本病例及文献复习总结的5例有ft4参考范围的ceh患者中，1例低于参考值范围下限，2例处于参考值范围下四分之一，3例位于参考范围的50%~75%，均未达到eta推荐的治疗目标。
虽然tsh并不推荐用于ceh患者，那么孕期监测tsh水平是否具有临床意义呢？
andersen等认为，tsh的稳定性和一致性优于ft4。eta指南建议，对于基线tsh水平高于正常范围下限的ceh患者，较高水平的tsh提示lt4提替代治疗不足。相反，如果ft4水平接近或低于正常范围下限，尤其同时伴有tsh水平大于1.0 mu/l或甲状腺功能减退症的临床表现时，则提示替代治疗不足。shimon等和carrozza等研究显示，在lt4充分替代的大多数ceh患者中，tsh水平可被“抑制”（即tsh<0.1 mu/l）。然而，目前关于tsh水平建议的证据都是基于非妊娠ceh患者，上述建议是否同样适用于妊娠ceh患者尚不清楚。本病例及文献复习总结的7例ceh患者中，仅4例患者的tsh值低于0.1 mu/l，2例患者的tsh 值大于1 mu/l，2例孕期新诊断ceh患者的tsh水平均为3.7 mu/l，提示lt4替代不足。未来还需更多的研究对ceh妊娠患者的tsh治疗目标进行探索。
甲状腺功能减退症可以增加不良妊娠结局的发生风险。本病例及文献复习总结的ceh女性中3例通过促排卵怀孕并发生早产。促排卵辅助生殖和多胎妊娠均可增加母体对甲状腺激素的需求。因此，对于需要进行辅助生殖的ceh女性，不良妊娠结局的发生风险可能更高，尤其当治疗不充分时。对于新生儿结局，1名男婴出现胎儿宫内生长受限和新生儿窒息，其他新生儿的生长发育均正常。母体甲状腺激素可调控胎儿生长发育。因此，母体孕期充分的甲状腺激素替代治疗可能有助于减少新生儿不良结局。
综上，有垂体疾病或手术史的患者在妊娠期间应密切监测甲状腺功能，以便及时发现ceh。对于ceh患者，孕期lt4替代治疗不足的现象常见，但孕期适宜的ft4和tsh水平需要更多的研究探索。即使密切监测和治疗，仍需关注ceh患者不良妊娠结局的发生风险。
信源
文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年11月第44卷第6期
张培恒1 孙伟杰2 张杨1 杨慧霞2 高莹1
1北京大学第一医院内分泌科，北京100034; 2北京大学第一医院妇产科，北京100034
通信作者：高莹，email: [email protected]
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