上夜班、頻繁跨時區飛行、熬夜刷手機——這些打亂作息的行為早已不是單純讓人疲憊那麼簡單。最新研究證實，晝夜節律紊亂（crd）不僅會削弱免疫力，更會直接驅動侵襲性乳腺癌的發生與轉移。
德克薩斯農工大學 tapasree roy sarkar 博士團隊在《oncogene》發表的重磅研究，首次揭示了背後的核心機制：晝夜節律紊亂會通過激活免疫抑制分子 lilrb4，將腫瘤微環境變為 「免疫荒漠」，同時為針對性治療指明了新方向，給熬夜黨、輪班工作者敲響了健康警鐘。
晝夜節律是人體自帶的 24 小時生物鐘，它不僅調節睡眠，更協調激素釋放、組織修復和免疫系統的腫瘤監視功能，是身體的 「健康調度中心」。當這一節律被長期打亂，身體的自然防禦體系就會出現漏洞。據統計，12% 到 35% 的美國人從事夜班、輪班等不規律工作，而流行病學研究早已發現，這類人群的乳腺癌風險比常人高出約 50%，但具體機制一直是未解之謎。
為破解這一謎題，研究團隊採用基因工程小鼠模型（會自發發展為三陰性乳腺癌，tnbc）展開實驗：一組小鼠維持正常 12 小時光照/12 小時黑暗（ld 12:12）作息，另一組則通過每兩天提前 8 小時光照的方式，模擬輪班或跨時區飛行導致的晝夜節律紊亂。
結果令人震驚：正常作息組小鼠約 22 周才出現明顯腫瘤，而晝夜節律紊亂組在 18 周就檢測到癌症跡象，腫瘤出現時間提前近 20%；更危險的是，紊亂組的腫瘤侵襲性更強，肺部轉移灶數量顯著增多，且白蛋白/球蛋白比值（agr）明顯降低——這一指標降低意味着癌症預後更差。
進一步研究發現，晝夜節律紊亂的危害不止於加速腫瘤生長，更會從根源上破壞乳腺組織結構。長期紊亂的小鼠，乳腺導管分支減少、末端芽體數量下降，同時出現導管增生、肌上皮細胞層斷裂等癌前病變特徵，相當於為癌症發生 「鋪平了道路」。
更關鍵的是，紊亂會重塑腫瘤微環境，將原本能對抗癌症的 「免疫戰場」 變成 「免疫荒漠」：它會減少抗腫瘤的 m1 型巨噬細胞和 cd8⁺細胞毒性 t 細胞浸潤，同時增加具有免疫抑制作用的 m2 型巨噬細胞、調節性 t 細胞（treg）和髓系來源抑制細胞（mdsc），讓免疫系統 「視而不見」，癌細胞得以肆意增殖。
研究團隊通過單細胞 rna 測序等技術，終於鎖定了核心關鍵分子——白細胞免疫球蛋白樣受體 b4（lilrb4）。正常情況下，lilrb4 能適度抑制過度炎症、保護健康組織，但在晝夜節律紊亂的腫瘤中，它被異常激活，成為免疫系統的 「關閉開關」。
實驗顯示，紊亂組小鼠的乳腺組織和腫瘤中，lilrb4 表達水平顯著升高，它會通過非經典 wnt 信號通路，激活 jnk-c-fos-c-maf 信號軸，最終上調 arg1 等免疫抑制分子，進一步強化 「冷腫瘤」 特徵——這類腫瘤因缺乏免疫細胞浸潤，對常規治療反應不佳，轉移風險更高。
更令人振奮的是，針對 lilrb4 的靶向治療展現出顯著效果。研究人員給晝夜節律紊亂的小鼠注射抗 lilrb4 抗體後發現，雖然腫瘤體積變化不大，但肺部轉移灶數量大幅減少，同時腫瘤微環境的免疫抑制狀態得到明顯改善：treg 細胞比例下降，arg1 表達被抑制，免疫系統重新獲得了對抗癌細胞的能力。這一發現證實，lilrb4 是連接晝夜節律紊亂與乳腺癌轉移的關鍵紐帶，也是極具潛力的治療靶點。
為驗證研究的臨床相關性，團隊分析了人類乳腺癌患者的 tcga 數據集，發現三陰性乳腺癌患者的腫瘤組織中，核心生物鐘基因（如 per1、per2、cry1）表達顯著下調，且惡性細胞的晝夜節律紊亂評分遠高於非惡性細胞，證實小鼠模型的發現同樣適用於人類。這意味着，晝夜節律紊亂並非僅與癌症風險相關，而是會主動驅動癌症進展，尤其對侵襲性強、死亡率高的三陰性乳腺癌影響更為顯著。
「癌症會計時，當內部時鐘紊亂，它就會乘虛而入。」sarkar 博士強調。這項研究不僅揭示了熬夜、輪班與乳腺癌的深層關聯，更將作息規律重新定義為癌症預防和治療中的關鍵因素。對於熬夜黨、輪班工作者、頻繁跨時區旅行者等高危人群而言，這一發現是重要警示；而 lilrb4 靶向治療的潛力，則為這類與作息相關的癌症提供了新的治療思路。
目前，研究團隊正進一步探索如何逆轉慢性晝夜節律紊亂對人體的影響，旨在為高危人群開發更有效的預防與干預方案。在這個 「24 小時不打烊」 的時代，規律作息不再是可有可無的 「養生建議」，而是對抗癌症的重要防線！
參考文獻：
olajumoke ogunlusi et al, lilrb4 regulates circadian disruption-induced mammary tumorigenesis via non-canonical wnt signaling pathway, oncogene (2025). doi: 10.1038/s41388-025-03597-5.
