LHYY-016 CAR-T細胞注射液可通過特異性識別腫瘤細胞表面抗原Claudin18.2，從而殺死腫瘤細胞。
研究藥物：LHYY-016 CAR-T細胞注射液（Ia期）
試驗類型：單臂試驗
適應症：Claudin 18.2陽性的胃/食管胃結合部腺癌和胰腺癌（二線及以上）
用法用量
採用單中心、單臂、開放性設計。劑量遞增時以傳統「3+3」方法為基礎，起始劑量設為0.5X10^6個CAR-T細胞/kg，每個劑量組預計納入3-6例受試者。細胞輸注後28天內為DLT觀察期。
入選標準
1、18歲≤年齡≤70歲，性別不限。
2、經病理確診的晚期胃/食管胃結合部腺癌受試者，且接受至少二線治療失敗或不耐受；經病理確診的晚期胰腺癌患者，且至少一線治療失敗或不耐受。
3、受試者腫瘤組織樣本免疫組織化學（IHC）染色為Claudin 18.2呈陽性（陽性定義為實驗室IHC檢測≥1%腫瘤細胞中Claudin 18.2表達陽性；胃/食管胃結合部腺癌受試者需HER2檢測陰性）。
4、ECOG 評分為0~2分。
5、預期生存時間≥12周。
6、按照實體瘤療效評價標準（RECIST）V1.1，有可測量病灶。
7、重要器官的功能水平必須符合下列要求（篩選前2周內未接受血製品或造血生長因子治療，如粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素等）：
1）中性粒細胞絕對值（ANC）≥1.0×10^9 /L；
2）淋巴細胞絕對值（ALC）≥0.3×10^9 /L；
3）血小板（PLT）≥50×10^9 /L；
4）血紅蛋白（HGB）≥70g/L；
5）國際標準化比值（INR）<1.5ULN（無正常值參考範圍時，則INR<1.8）和活化部分凝血活酶時間（APTT）＜1.5×ULN；
6）血清總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN（對於Gilbert綜合征受試者，TBIL≤3×ULN）；ALT和AST≤2.5×ULN（如果有肝轉移，則ALT和AST≤5×ULN）；
7）根據Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率≥50 mL/min；
8）尿常規顯示尿蛋白≥++的受試者，應接受24小時尿蛋白定量檢測，檢測結果<1.0g；
9）非吸氧狀態下血氧飽和度≥95%。
8、有生育能力的女性受試者：未哺乳，篩選期血妊娠檢查必須為妊娠陰性，且同意在治療期間以及研究治療末次輸注後6個月內採取高效避孕措施；未絕育的男性受試者：同意在治療期間以及研究治療末次輸注後6個月內採取高效避孕措施。
9、受試者自願參加本研究，並由本人或監護人簽署了書面知情同意書。
排除標準
1、符合以下任一情況的既往治療史：
1) 首次輸注前4周內，接受過其它化療（方案規定預處理化療及橋接治療除外）、小分子靶向治療、免疫抗腫瘤治療（免疫檢查點抑製劑等）、放療、大手術治療的受試者；
2) 首次輸注前4周內，接受過抗腫瘤中藥（經NMPA批准有抗腫瘤適應症）治療；
3) 首次輸注前4周內接受活疫苗（包括減毒活疫苗）和/或計劃入組後接受活疫苗者；
4) 首次輸注前4周內參加過任何干預性臨床試驗（參與一項研究的總生存期隨訪受試者除外）；
5) 既往接受過任何細胞免疫治療（包括但不限於CAR-T、CIK、NK細胞治療等）；
6) 既往接受過靶向Claudin 18.2藥物或者細胞治療（CMG901、CT041、IMAB362）者；
7) 有器官移植病史者或異基因骨髓移植病史者。
2、未從既往抗腫瘤治療的不良反應中恢復（即依據CTCAE V5.0恢復至≤1級或者基線水平）；註：神經毒性≤2級、或脫髮、或不伴有感染的淋巴細胞計數下降者可以入組。
3、當前需要治療的中樞神經系統轉移或未經控制的中樞神經系統轉移；或確認中樞神經系統轉移，但經抗腫瘤治療未穩定者（中樞神經轉移穩定的定義：未發現因中樞神經轉移導致的新的神經功能缺損、中樞神經系統影像學檢查未發現新的病灶、並且不需要皮質激素/類固醇治療）；脊髓壓迫症、癌性腦膜炎或軟腦膜症者。
4、首次輸注前5年內合併除胃/食管胃結合部腺癌或胰腺癌外的其他惡性腫瘤，不包括：轉移或死亡風險可忽略不計（如預期5年OS > 90%）且經治療後預期可治癒的腫瘤（如宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌、接受根治性手術治療的局限性前列腺癌、根治性手術治療的乳腺導管原位癌），或任何已治癒（5年內無疾病複發的證據）的其他腫瘤。
5、以下任意一項心血管風險因素：
1) Fridericia法校正後的QTc間期（QTcF）>470 ms（QTcF即採用Fridericia 校正公式QTcF=QT/RR 0.33計算），或者有先天性長QT間期綜合征病史；
2) 任何具有明顯臨床意義的嚴重心律失常病史（如快速房顫、高度房室性傳導阻滯、室性心動過速、室性纖維性顫動或尖端扭轉型室性心動過速）；
3) 左心室射血分數（LVEF）< 50%；
4) 首次輸注前12個月內患有以下任意一種疾病者：心肌梗死、冠狀動脈搭橋或外周動脈搭橋植入手術者、心力衰竭（紐約心臟病協會功能分級III~Ⅳ級）等；
5) 難以控制的高血壓（儘管接受了降壓藥物治療，但收縮壓> 150 mmHg，或舒張壓>100 mmHg），或既往曾出現高血壓危象或高血壓性腦病。
6、首次輸注前6個月內出現過血栓形成或栓塞事件，如腦血管意外（包括短暫性腦缺血發作，除外腔隙性腦梗）、深靜脈血栓、肺栓塞等，或者正在接受溶栓或抗凝治療如華法林、肝素或其他類似藥物的受試者。
7、有不能控制的、活動性感染，包括但不限於以下情況：
1) 篩選期有活動性感染（包括但不限於需要靜脈滴注治療的感染），或在首次輸注前2周內發生原因不明發熱>38.5℃（經研究者判斷受試者因腫瘤產生的發熱可以入組）；
2) 患有先天或後天免疫功能缺陷（如HIV感染者）；
3) 符合以下任何一種情況者：
HBV-DNA高於研究中心檢測下限的乙肝表面抗原（HBsAg）陽性受試者；丙肝抗體（HCV-Ab）陽性；抗梅毒螺旋體抗體（TP-Ab）陽性；EBV-DNA、CMV-DNA 拷貝數高於研究中心檢測下限。
8、目前存在無法控制的胸腔、心包、腹腔積液。
9、研究者評估認為存在不明原因貧血或者消化道出血、穿孔高風險者；或者近3個月內有胃腸道出血者，包括3個月內有嘔血、便血或黑便史。
10、既往或目前存在任何活動性自身免疫病或有自身免疫病病史, 包括但不限於：Crohn』s 病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、結節病、Wegener綜合征（多血管炎的肉芽腫病）、免疫性垂體炎、自身免疫性肝炎、系統性硬化病（硬皮病等）、自身免疫性血管炎、自身免疫性神經病變（Guillain-Barre綜合征）等。
但下列情況除外：I 型糖尿病、激素替代治療穩定的甲狀腺功能減退症（包括自身免疫性甲狀腺病導致的甲狀腺功能減退症）、不需要全身治療的銀屑病或白癜風。
11、有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙者。
12、研究者認為患有其它嚴重急性或慢性疾病、不適合參加臨床試驗者。
研究中心
廣東深圳
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