聽了stat news podcast - the readout loud，強烈推薦！它講了兩個異常重要並與我工作息息相關的話題：
一、為何2023年的諾獎頒給mrna疫苗，及其啟示；
二、為何人類依然沒有hiv疫苗？(看第二篇）
一、2023年諾貝爾生理學或醫學獎的啟示
stat記者megan molteni每年追蹤諾貝爾生理學或醫學獎（醫學諾獎）。這個readout loud podcast首先由她介紹了今年醫學諾獎頒給karikó和weissman的幾個讓人關注的焦點：
1. 醫學諾獎的獲獎者被公布後，許多人表示mrna疫苗剛剛出現就被授予諾獎是不是速度太快？記者megan molteni指出，目前醫學諾獎從獲獎的發現被發表到獲得諾獎平均時間為20年，而kariko和weissman的immunity文章發表了18年（http://t.cn/a6ogzlot）後兩人獲得了諾獎，因此速度並不快。
每年都有很多人預測諾獎，甚至還有關於諾獎獲獎的賭局（lottery）。諾獎頒獎確實有很大懸念和不可確定性，但對於醫學諾獎來說，其實是有一個客觀指標的，那就是gairdner、horwitz、lasker、shaw、albany和breakthrough這6個大獎獲得了4個以上，那麼這名科學家必然會獲得醫學諾獎，而不確定性只是等待時間的問題。因此，找到獲得過這6個大獎中4個以上的人就可以預測醫學諾獎。
kariko和weissman在2021-2022年獲得了上述6個獎中的4個，尤其是獲得了醫學界最高獎lasker獎，因此獲得諾獎毫無懸念。而在此次諾獎之後，下個醫學諾獎最大的可能得主是發現細胞內蛋白質摺疊的horwich和hartl，當然mirna和glp-1也是獲獎熱門。另外，醫學諾獎除了要在學科間平衡，也要在基礎研究和臨床應用間平衡，醫學諾獎前一年頒給了一個冷門的人類學/遺傳學基礎研究，因此今年高度可能要頒發給臨床應用研究，基於上述原因，karikó和weissman今年獲獎幾乎是十拿九穩。
2. 不管是在主流媒體上，還是在自媒體上（包括中文自媒體），關於醫學諾獎最熱門的討論是katalin karikó在常春藤名校賓夕法尼亞大學（penn）遭受到了極為不公的待遇：學校因為她沒有經費，把她降職（demote），而後她失去了tenure/tenure track教職，像一個博後一樣寄人籬下，在weissman實驗室打工。但在karikó獲得諾獎後，penn卻在網站上大幅邀功，這引起了很多人不滿。
其實karikó的遭遇本身折射出的現象是美國生物醫學研究學術界（在國內叫基礎醫學）的殘酷性。美國絕大多數生物醫學研究在醫學院中進行，無論是私立醫學院還是公立醫學院，一般都採用一種非常苛刻的overhead制度（http://t.cn/a6nicgrh），簡單地說，就是無論你是否tenure（終身教職），你都要使用從nih（或其他資助機構如hhmi）申請的研究經費支付你自己的工資，支付你手下工作人員、博士後和學生的工資，並且你要租用學校實驗室場地和設施。一旦你沒有了經費，那麼即使你已經是tenure，學校也會關閉你實驗室並攆你走人。karikó在penn實際上就遭受了這種待遇。
美國醫學院的overhead制度造成了生物醫學研究領域競爭異常內卷和殘酷，這使得申請經費的競爭變成了每個人的生存鬥爭 - 沒有經費自己就沒有了工資。像哈佛醫學院、ucsf和洛克菲勒大學（ru）這些最頂級醫學院的競爭使這些地方成為了著名的cutthroat研究機構。這種情況使生物醫學學術領域愈發難以生存，這尤其是在今年眾議院共和黨要削減nih經費的情況下，這會使在生物醫學學術界生存更難上加難（http://t.cn/a6orevpy）。
但這一情況也使大量傑出科學家離開美國學術界而進入工業界，這包括很多學術界超級明星包括aviv regev和bill schief（http://t.cn/a6okdtc7）等等相繼進入工業界。新冠（covid）疫情中，雖然學術界依然發表了大量頂級期刊研究論文，但是真正研製出covid疫苗、抗病毒藥物和檢測試劑的都是工業界和美國聯邦政府（nih）；同時，工業界亦發表了大量頂級期刊學術論文，vir biotechnology、moderna、adimab等公司的論文更是在cns主刊和nejm上頻繁刷屏。
而有趣的是，獲得醫學諾獎的karikó也加入了biontech，後者成功研發了covid mrna疫苗。記者megan molteni表示，karikó是美國學術界的「受害者」，但這反而成全了她在biontech轉化她的技術應用到抗擊疫情，從而拯救了上千萬人的生命，同時贏得了醫學諾獎。
3. 記者megan molteni還表示，karikó和weissman長達20年的緊密合作也與以往諾獎獲獎情況不同，因為以往大量諾獎都頒發給了2-3個具有競爭關係但在同一時期做出同一重大發現的科學家；karikó和weissman卻是合作和互利關係，前者提供技術，後者提供實驗室和經費。而在今後，生物醫學研究的合作會越來越重要也會越來越深入，這是因為細分領域的發展越來越縱深，每個人都需要與其他專家合作才能做出重要貢獻。
二、hiv疫苗
stat記者jason mast採訪了hiv疫苗研究的著名專家ohsu的louis picker。picker開發hcmv載體hiv疫苗剛剛獲得了nih的臨床試驗支持（http://t.cn/a6okdtcw），在採訪中picker談了他對hiv疫苗研發的看法。
記者jason mast首先介紹了為什麼難以研製hiv疫苗。同時進行hiv和冠狀病毒研究的scripps研究所著名病毒學家michael farzan表示，相比hiv，新型冠狀病毒sars-cov-2是一個「傻病毒」，無獨有偶，我也說過類似的話（http://t.cn/a6okdtcz）。
雖然從病毒傳播角度來說，sars-cov-2的傳播絕對優勢空前絕後；但從病毒學家關注的疫苗設計角度來講，sars-cov-2確實是一個「傻病毒」：它有一個巨大的、明顯的、極易被免疫系統識別的、無糖基化的免疫主導抗原spike（刺突蛋白），因此疫苗設計開發信手拈來（10個月covid疫苗就脫穎而出）。
而hiv則無spike這樣的明顯抗原（免疫主導抗原）。目前hiv疫苗開發選擇的hiv膜蛋白（env）雖然具有抗原性，但它之上覆蓋了廣泛而複雜的糖基，無法被免疫系統有效識別；而且hiv膜蛋白的易變形遠超過sars-cov-2 spike，甚至每個患者體內的病毒env差異都很大，因此開發廣譜hiv疫苗幾乎是痴人說夢。另外，hiv是終身感染，因此，疫苗必須要實現零突破性感染，這對開發疫苗的要求極高（遠高於covid疫苗）。
除此以外，目前hiv prep藥物預防hiv感染的有效性接近100%，這更使得hiv疫苗開發失去了動力和市場，也使hiv疫苗臨床試驗難以開展（需要高危人群停止prep）。
目前hiv疫苗臨床試驗中，唯一有些許效果的是rv144試驗測試的alvac+aidsvax初免-加強疫苗組合，但它僅能實現31%的保護力，並且其重複試驗失敗（http://t.cn/a6okdtcz）。目前依然在進行臨床試驗的疫苗中，germline-targeting疫苗是最被寄予厚望的hiv候選疫苗（http://t.cn/a6p7nmd5），但實際上在1期臨床試驗中，它依然無法誘導中和抗體；其次是picker開發的cmv載體疫苗，其在恆河猴中實現了59%的保護力（http://t.cn/a6okdtcw），但這依然不甚理想。
最近3年大型hiv疫苗臨床試驗hvtn 702/705/706均以失敗告終（http://t.cn/a6okdtca），這讓louis picker也十分悲觀。在接受採訪時，picker表示，可能hiv疫苗永遠也不會被開發出來。但我覺得，長效葯的出現，尤其是每6個月注射一次的lenacapavir的出現（http://t.cn/a6okdtcl），會逐漸使prep像接種疫苗一樣：高危人群只需一年注射1-2次長效葯，即可達到高效預防hiv感染的作用，而從廣義上來講，這也是一種成功的藥物干預（npi），因此，即使沒有嚴格意義上的hiv疫苗也不值得悲觀。
