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有正就有反，有陰就有陽，很多事情都遵循着這種規律，就比如在乳腺癌當中，大家應該都聽過分型裏面的三陰性乳腺癌，那估計有人也和奇點糕一樣，立刻就想到該存在「雙陽性或三陽性」乳腺癌的說法，也就是雌激素受體和/或孕激素受體陽性、加上HER2表達均為陽性的腫瘤，雖然沒被列為四大亞型之一（一般被歸為Luminal B型），但雙陽性乳腺癌也是自成一派了。
不過，雖說雙陽性乳腺癌既表達激素受體又表達HER2，在理論上既適用內分泌治療又適合靶向治療，但哪種治療策略才更適合患者個體，這個問題還真不好回答，分子分型得做得更細緻才行。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表的一篇我國最新研究成果，就基於新輔助治療臨床研究數據，提出了雙陽性乳腺癌的全新分子分型方法[1]。
中國醫科大學附屬盛京醫院劉彩剛團隊、解放軍總醫院王建東團隊基於對211例我國雙陽性乳腺癌患者腫瘤特徵、治療方案和臨床結局的分析，將雙陽性乳腺癌進一步細分為了四種特徵不同的亞型（MUKDEN I-IV型），按照該分型對治療策略進行相應優化，可將現有治療藥物在新輔助治療階段的病理學完全緩解（pCR）率提高至68.5%。
論文首頁截圖
「腫瘤異質性」這個常常被提到的說法，其實在雙陽性乳腺癌當中就特別典型，既然它既表達激素受體又表達HER2，這兩股力量的影響顯然不會在每個患者身上都是均等的，誰強一點誰弱一點，可能就會影響腫瘤微環境生態和治療的敏感性。從既往研究結果來看，雙陽性乳腺癌大概可以分個「七三開」，即約有70%是類似Luminal樣的表型，剩下的約30%則是HER2信號激活影響更明顯，而激素受體作用較為次要甚至被抑制[2]。
但只靠這種七三開的分法，最多也只能找到適合HER2靶向治療的那30%患者，放到今天精準度實在是不太夠看，所以才要像本次研究一樣繼續細化分子分型。研究者們共分析了211例雙陽性乳腺癌患者，其中131例為訓練集，80例為驗證集，訓練集中有96例患者接受了各種不同的聯合新輔助治療方案，名為MUKDEN的分子分型，也就是通過提煉這些患者的基因表達特徵和腫瘤生物學行為特點，結合臨床結局而來的。
MUKDEN分子分型的數據來源和不同新輔助治療方案療效數據
MUKDEN分型的I-IV型，分別可稱為HER2富集型、雌激素受體（ER）激活型、免疫調節型和高度異質型，接下來奇點糕就逐個介紹一下它們好啦。
MUKDEN I型——HER2富集，缺氧誘導因子-1（HIF-1）通路上調型
該亞型的主要特徵是HER2相關基因及HIF相關基因（如HIF1A、PFKP、CASP14）顯著上調，腫瘤微環境乏氧明顯，該亞型患者的HER2表達水平可能與治療敏感性相關，而在患者來源的類器官（PDOs）實驗中，抑制HIF-1信號可顯著改善新輔助治療效果。
MUKDEN II型——ER激活型
該亞型以雌激素受體（ER）及細胞周期調控基因（如ESR1、CCND1）的高表達為主要特徵，使腫瘤可能對內分泌治療較為敏感，如傳統內分泌治療+CDK4/6抑製劑+HER2靶向葯就取得了較高的pCR率，PDOs實驗也證實他莫昔芬可有效抑制該亞型腫瘤增殖；同時，該亞型的免疫相關通路表達明顯下調。臨床數據則顯示，抗HER2抗體偶聯藥物（ADC）+小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）方案對患者療效不佳。
MUKDEN III型——免疫調節型
該亞型主要特徵是免疫相關信號通路顯著激活，存在大量免疫細胞（包括T細胞和NK細胞）浸潤，並有潛在可靶向免疫檢查點分子（如PD-L1）表達水平上調，雖然研究納入的患者並未能接受免疫新輔助治療（獲批適應證不覆蓋），但ADC+TKI方案治療的所有患者幾乎均達到了pCR，可能與這兩類藥物能夠通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性等機制，藉助免疫細胞有效殺傷癌細胞有關，後續也可探索免疫檢查點抑製劑的臨床價值。
MUKDEN IV亞型——高度異質性及基質富集型
該亞型「人如其名」，主打一個高度異質性，即存在PI3K–AKT、細胞外基質（ECM）、Wnt、EGFR-TKI耐葯乃至藥物代謝相關通路（如CYP450）的顯著激活；PDO實驗則顯示，PI3K抑製劑能夠顯著抑制該亞型腫瘤增殖，提示或可採用PI3K+AKT聯合抑制的治療策略。
各個MUKDEN亞型的主要基因表達特徵及pCR率
最後，為了讓MUKDEN亞型更便於臨床應用，研究者們還確認可以用免疫組化（IHC）法檢測單個關鍵標誌物（依次為PFKP、GFRA1、CD8A和KRT5，詳見下圖）蛋白表達，就足以簡便快速地確認MUKDEN亞型，而不用等待相對費時的全面基因測序，且IHC法檢測蛋白表達的相合度，對比mRNA表達也達到了80%，表現相當不錯啦。
以IHC法檢測關鍵蛋白表達即可完成MUKDEN亞型的分型
參考文獻：
[1] Liu C, Sun L, Niu N, et al. Molecular classification of hormone receptor-positive /HER2-positive breast cancer reveals potential neoadjuvant therapeutic strategies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10: 97.
[2]Prat A, Carey L A, Adamo B, et al. Molecular features and survival outcomes of the intrinsic subtypes within HER2-positive breast cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2014, 106(8): dju152.
本文作者丨譚碩
