「我從事化學研究的方式就如年幼時捕魚那樣，為了興奮、發現、和冒險，為了在未知的海洋中去捕捉最難以尋覓的魚。」
——K. Barry Sharpless教授
昨日，美國Scripps研究所的K. Barry Sharpless教授，與丹麥哥本哈根大學的Morten Meldal教授因為在點擊化學（click chemistry）研究中做出的卓越貢獻，與斯坦福大學的Carolyn R. Bertozzi教授共同摘得諾貝爾化學獎的桂冠。Sharpless教授在2001年就曾經因為在不對稱催化氧化反應方面的突出貢獻獲得諾貝爾化學獎，如今21年後再次獲獎，也讓他成為諾貝爾獎歷史上第二位兩次摘得諾貝爾化學獎的科學家。在今天的這篇文章里，葯明康德內容團隊將和大家一道走近這位新晉諾獎得主，了解他的生平與研究。
▲今年的諾貝爾化學獎得主Carolyn R. Bertozzi教授（左）、Morten Meldal教授（中）和K. Barry Sharpless教授（右）（圖片來源：諾貝爾獎官網）
從捕魚到化學
Sharpless教授小時候，大部分夏天的時光在新澤西的海岸度過。他的父母在那裡有一座別墅，年幼的Sharpless最喜歡在親戚家的捕魚船上工作，成了叔叔雇的「童工」。大多數漁民看重的是捕捉到魚的數量和大小，而Sharpless則更看重抓到的魚是不是罕見。沒有什麼比從水裡撈上來一條以前沒見過的神秘生物更令人興奮了！
Sharpless教授回顧道，他的第一個實驗室是新澤西的馬納斯泉河（Manasquan River），然後是大西洋。他捕魚的經歷也塑造了以後進行化學研究的態度，從好奇心出發，追逐最難的目標。
▲年幼的Sharpless熱衷於捕魚（圖片來源：參考資料[6]）
Sharpless在達特茅斯學院（Dartmouth College）攻讀學士學位的時候就顯示出了在化學方面的天賦，他在有機化學課程里是135名學生中的第一名。那時候，化合物的儲藏室可以說學生可以隨便進，對於Sharpless來說，元素周期表就好像大海。「像我這樣的人，如果有機會進入實驗室，會讓我們徹底愛上這一行。」Sharpless回顧道，「我可以記住儲藏室里所有化合物，它們的氣味、味道。」他的導師Tom Spencer教授欣賞他的才華，建議他在畢業之後到自己的導師，斯坦福大學的E. E. van Tamelen教授那裡做研究生。正是在Tamelen教授的實驗室里，Sharpless找到了他作為化學家想要捕捉的「第一條魚」。
元素周期表如同海洋，催化劑就是那條最難捕捉到的魚
在斯坦福大學，Sharpless對發現新的化學反應產生了濃厚的興趣。對酶催化反應的研究讓他對生物催化的選擇性驚嘆不已，然而作為化學家來說，使用酶來進行化合物轉化的難度卻也讓他鬱悶不已。為了能夠發現能夠讓其它化學家使用的新化學反應，他開始使用簡單金屬複合物來開發催化劑。
在斯坦福大學，Sharpless也遇到了未來的妻子Jan Dueser女士（後來的Jan Sharpless）。Sharpless表示，她的支持是自己成功的重要原因之一，點擊化學名稱的由來也有Jan Dueser女士的一份功勞。
▲Sharpless夫婦（圖片來源：參考資料[4]）
1969年，Sharpless來到麻省理工學院（MIT）攻讀博士後，學習酶學，並且隨後成為MIT的助理教授。隨後的時間裏，他專註於開發進行不對稱環氧化反應的方法，這種反應能夠生成具有特定手性的包含氧原子的化合物。手性分子雖然有完全一樣的分子式，但是像我們的左手和右手一樣，三維結構呈鏡像對稱，正好相反（見下圖）。借用左手和右手的概念，科學家們也用左手構型和右手構型來區分這兩種不同的結構。
圖片來源：!Original:UnknownVector: -- πϵρήλιο, Public domain, via Wikimedia Commons
在生成化合物的化學反應中，催化劑具有重要的功能。它們能夠顯著提高化學反應的速度。人體中最常見的催化劑就是蛋白酶，它們在所有生物體中存在，驅動着生命必需的化學反應。很多蛋白酶的特點是只會催化生成具有一種手性構型的化合物。借鑒大自然形成的這種「不對稱催化」能力，Sharpless教授也開始尋找和設計能進行「不對稱催化」的催化劑。
經過多年的努力，他的團隊發現利用鈦化合物和手性配體，可以完成環氧化反應的「不對稱催化」。為了證明這一反應的用途，他的團隊合成了一種能夠吸引雌性吉普賽飛蛾的手性信息素。他們的實驗非常成功，以至於實驗室的團隊成員因為衣服上殘留的化合物，招來了野外大量吉普賽飛蛾的「攻擊」。在這一領域的突破性貢獻也讓Sharpless教授在2001年獲得了諾貝爾化學獎。
將分子模塊簡單連接在一起的點擊化學
1990年，Sharpless教授來到Scripps研究所。在不對稱催化領域獲得成功之後，他的研究興趣開始向其它方向轉移，其中的一個重要理念就是，構建像樂高積木一樣的分子構件，這些構件中包含像安全帶搭扣一樣的分子基團，只要這兩種基團相遇，就可以像搭扣一樣「click」（咔嗒）一聲將兩種分子共價連接在一起。
▲Barry Sharpless教授與Morten Meldal教授奠定了一類全新化學形式的基礎——點擊化學，它能讓分子模塊快速、高效地拼在一起。Carolyn Bertozzi教授的工作將點擊化學推進到了一個全新的領域，並將其應用到了生命體中，她的生物正交反應能在不干擾細胞正常化學的情況下發生（圖片來源：參考資料[8]）
2001年在知名期刊Angewandte Chemie International Edition上發表的論文中，Sharpless教授和同事們寫道：「考察自然界的分子，表明相比碳-碳鍵，自然界更喜歡碳-雜原子鍵。無論是核酸、蛋白質、還是多糖，都是由小型分子通過碳-雜原子鍵拼接起來的，而這些小型分子的總數量僅在35個左右。如果人類能將這套法則學到手，就能快速並可靠地合成大量有用的分子……」
在2002年，Sharpless教授的團隊發現，使用Cu(I)催化劑，可以在室溫條件下和水溶液中完成此前需要在高溫條件下進行的Huisgen環化反應。這一反應簡稱為CuAAC。
▲早在2015年，Sharpless教授就曾在葯明康德學術研討會上介紹點擊化學
這種反應具有廣泛的應用價值，因為它門可以可靠地在不同系統中將兩個分子偶聯在一起。生物化學家可以將熒光分子連接在蛋白上，抗體偶聯藥物的設計可以利用點擊化學將毒性藥物連接在抗體的特定位置… 目前，點擊反應已在藥物研發、功能材料、超分子自組裝、化學生物學等諸多領域得到廣泛的應用。
簡單而有用的化學
在Sharpless教授首次獲得諾貝爾化學獎時的演講稿中，他提到引導他化學研究方向的指南針，除了「在未知的海洋中去捕捉最難以尋覓的魚」，還有家庭教育灌輸的實用主義理念。他說，在化學領域，「優雅」、「聰明」、「創新」常常是用來形容新化學反應的褒義詞，而在他心中，最重要的詞是「有用」（useful）。從化學反應的角度來講，有用意味着用途廣泛、容易進行、而且能夠對容易獲得的原材料進行重要的轉化。Sharpless教授用不對稱氧化反應和點擊化學，詮釋了引導他化學研究生涯的「指南針」，也帶來了造福全世界的化學工具。兩度摘取諾貝爾化學獎的桂冠，也同樣是對他在化學中貢獻的最好褒獎。
參考資料：
[1] Searching for new reactivity. Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/sharpless-lecture.pdf
[2] From Curiosity to Click Chemistry: K. Barry Sharpless Forges His Own Way. Retrieved October 5, 2022, from https://www.scripps.edu/newsandviews/e_20111107/sharpless.html
[3] Three scientists win chemistry Nobel Prize for developing 『click』 and 『bioorthogonal』 chemistry. Retrieved October 5, 2022, from https://www.statnews.com/2022/10/05/nobel-prize-chemistry-2022/
[4] 2019 Priestley Medalist K. Barry Sharpless works magic in the world of molecules. Retrieved October 5, 2022, from https://cen.acs.org/people/awards/2019-Priestley-Medalist-K-Barry-Sharpless-works-magic-in-the-world-of-molecules/97/i13
[5] A cautionary tale from the past. Retrieved October 5, 2022, from https://news.mit.edu/1992/safety-0311
[6] K. Barry Sharpless Biographical. Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/sharpless/biographical/
[7] Nobel Prize Laureate Professor Barry Sharpless Visits WuXi. Retrieved October 5, 2022, from https://wxpress.wuxiapptec.com/nobel-prize-laureate-professor-barry-sharpless-visits-wuxi/
[8] The Nobel Prize in Chemistry 2022, Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-chemistry2022.pdf
