骨架重排的甾體天然產物由於其新穎獨特的化學結構受到了合成化學家們的廣泛關注，其中bufospirostenin A和ophiopogonol A是分別由暨南大學葉文才課題組和瀋陽藥科大學李寧課題組分離得到的具有5/7/6/5/5/6六環骨架的複雜甾體天然產物，初步研究表明bufospirostenin A在12.5和25 μM的濃度下對ATP酶分別有着21%和43%的抑制活性。南方科技大學李闖創課題組、上海有機所桂敬漢課題組和北京大學楊震課題組先後報道了bufospirostenin A的合成研究。近日，上海有機所桂敬漢課題組與浙江大學洪鑫課題組合作，利用自由基碎裂反應和跨環Prins環合反應完成了天然產物bufospirostenin A和ophiopogonol A的合成，總計7步反應，相關工作發表於美國化學會志（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17769–17775）。
圖1. 甾體天然產物bufospirostenin A和ophiopogonol A的結構。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
中環化合物的柔性和環張力效應使得其構象控制具有極大的挑戰性，如環癸烯酮1的跨環Prins環合反應是一種非常方便製備5/7並環單元的方法（圖2），但是目前已報道的跨環環合反應只能由交叉構象2實現trans-並環骨架4的製備，而由平行構象3以選擇性得到cis-並環骨架5仍未有相關報道。因此，作者希望發展一種構象控制的方法實現cis-選擇性的跨環環合反應，從而為天然產物bufospirostenin A和ophiopogonol A的合成提供簡潔高效的路線。
圖2. 環癸烯酮的跨環環合反應。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者從薯蕷皂甙元醋酸酯（diosgenin acetate）出發（圖3），利用Mukaiyama水合反應和田偉生課題組發展的氧化降解反應成功製備內酯9，隨後通過PIDA/I2或者CAN引發的自由基碎裂反應得到單一E式構型的烯酮10。之後，作者試圖利用跨環Prins環合反應構建天然產物中的5/7順式稠合單元，但是在嘗試了一系列Lewis酸和Brønsted酸後發現：僅在使用PTSA或TfOH時能夠得到8%的目標cis-並環產物11，這一實驗結果與文獻報道的結果是一致的：即trans-並環產物很容易生成，而cis-並環產物難以得到。結合化合物10–12的X射線單晶衍射結構分析，作者認為：在反應中烯酮10主要以能量較低的平行構象17存在（圖3B），該構象在反應中容易異構化為能量稍高的交叉構象18，後者反應更加迅速從而主要生成trans-並環產物12。因此，作者試圖在低溫下鎖定構象17，即阻止它異構化為構象異構體18，同時加入強Lewis酸活化底物使得17為反應構象而主要得到目標cis-並環產物11。經過大量的實驗，作者發現在–78 °C下使用BBr3進行跨環Prins環合反應可以得到43%的cis-並環產物11（圖3B，第9行），向體系中加入Cs2CO3可以減少體系中HBr的干擾。中間體11經歷脫水、區域選擇性Mukaiyama水合和螺環縮酮化反應即可得到天然產物bufospirostenin A，總計7步反應（圖3）。利用同樣的策略，作者從薯蕷皂苷元出發以7步反應完成了天然產物ophiopogonol A的合成（圖4）。
圖3. 天然產物Bufospirostenin A的合成。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
圖4. 天然產物Ophiopogonol A的合成。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了闡明Lewis酸對跨環環合反應的影響，作者分別對Me2AlCl/0 °C和BBr3/–78 °C兩個體系進行了理論計算（圖5）。計算結果表明：在Me2AlCl/0 °C條件下，Lewis酸-底物配合物INT1可以異構化形成能量更高的INT5，後者發生carbonyl-ene反應的途徑具有更低的能壘，因而主要生成trans-並環產物12（圖5A）；在BBr3/–78 °C條件下，INT8和INT12之間的構象異構化具有最高的反應能壘，從而能量更低的INT8經歷Prins反應途徑主要生成cis-並環產物11（圖5B）。反應勢能面的差異解釋了Me2AlCl和BBr3介導的環合反應在立體選擇性上的不同結果，並揭示了構象異構化在中環環合反應的立體選擇性控制方面的關鍵作用。
圖5. 跨環環合反應的理論計算。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
綜上所述，作者通過發展自由基碎裂-跨環Prins環合策略，從廉價易得的甾體工業原料出發，完成了bufospirostenin A和ophiopogonol A的簡潔合成，該碎裂-環合策略為其它具有5/7並環骨架天然產物的合成提供了一種新思路，同時計算結果表明構象異構化的速率對反應的途徑和立體選擇性起到了決定性作用。
