夏普利斯：尋找分子功能，和把它們連在一起

2022年10月06日09:04:25 科學 1145

【編者按】美國化學家卡爾·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）與另兩位化學家分享了2022年諾貝爾化學獎。這是夏普利斯第二次榮獲諾貝爾化學獎。上一次是在21年前的2001年。

2022年10月5日下午，諾貝爾化學獎揭曉後，澎湃新聞聯繫到曾在夏普利斯實驗室從事博士後研究的董佳家博士對該獎項相關成果進行解讀。董佳家博士目前任上海交通大學轉化醫學院長聘教授。他翻譯整理了夏普利斯博士在2019年普利斯特里獎章頒獎典禮上的演講內容，澎湃新聞獲授權轉發。

A simple life—finding function and making connections

普利斯特里獎章的原則是獎勵「那些為化學這門學科做出貢獻」的人，但我做出的貢獻確是僅限於對於化學家們：幫助你們實現更多可靠的方法合成化學鍵，（在浩瀚的分子世界中修建可靠的傳送門）從而實現分子功能。作為一個研究方法不那麼普通的普通研究者，今晚能站在這裡，我心懷感恩，無比感慨。

Karl Barry Sharpless 教授（2019年）

希望今天的演講也能成為（對於化學家們的）我的一個貢獻。我出生在一個不那麼完美的中產階級家庭。我在費城出生，上學，父親是一名在費城工作的外科醫生。不過如果有人問我：「你的家在哪裡？」我會毫不猶豫的回答：「馬納斯寬，新澤西！」[1]

Karl Barry Sharpless與母親

我母親在那裡長大，每到周末或者是夏季她都會帶着我妹妹和我來到海邊。在馬納斯寬河邊一段樹木繁茂的崖邊，我父母買下了一個西爾斯羅巴克公司生產的那種預製小屋-有四間很小的卧室，中間是客廳和廚房，我母親和她的朋友們經常會帶着自己的孩子們在那裡聚會。母親在人多的時候會非常開心，但是她有點雙相情感障礙，有時候會應付不了我，而我父親在周末的時候是沒有時間陪我的。

因為父母對我的管教不嚴，也可以說是放縱，我從小就很隨性的尋找自己需要的驚喜和刺激。我的自學和成長開始於六歲那年，我找到了一艘帶馬達的8英尺長的小艇，偷偷獨自駕駛着小艇開上了馬納斯寬河，一直開出了幾英里遠，甚至開過了入海口，直接到了海上。我在小學的時候，完全憑着自己的興趣，我就已經成為了合格的水手；能夠捕捉鰻魚，螃蟹的漁夫；和一個敏銳好奇的觀察家和實驗主義者。終於，在小學還沒畢業的時候，我已經可以自力更生，並且成為了一個無所畏懼的自學者。

事實上，當我的父母第一次和我的妻子，簡（Jan Sharpless），見面時，我母親對她說：「祝你好運吧，我從來也沒能成功教會過這傢伙任何東西。」

Karl Barry Sharpless與Jan Sharpless（1987年於瑞士）

在我14歲的時候，我成為了布瑞爾船塢包租漁船上最年輕的夥計。為了讓租船釣魚的客人開心，也為了每天結束的時候能把收穫擺滿甲板拍好照片以便宣傳吸引更多的客人，我們必須竭盡所能。充滿競爭的捕魚生活讓人變得果斷，漁船的每日維護需要完全的盡心盡責。而要想得到客人更多的小費，對於我來說，則必須要克服自己害羞的一面並且把自己偽裝起來。

Karl Barry Sharpless（15歲，左邊）在船上與Dink 叔叔一起捕魚

Karl Barry Sharpless（24歲）

中學生活也沒有讓我太感興趣-我只是一個不算太差的學生。在父親去書店買他的醫學書時我會跟去，然後會選擇一些關於化學或者海運學的書籍。我依然記得自己第一次通過達爾文寫的《小獵犬號航海記》了解到進化論的時候是多麼激動，但是我最愛的書是關於類固醇的生物合成。當看到羊毛甾醇的三個甲基居然消失轉化成為了二氧化碳時，我說：「太神奇了！」這是一本偉大的關於氧化過程的入門讀物。

也許每個人都不太一樣，我是真的不一樣。但我真的不希望我的學生們也經歷到這些「不一樣」。不過，我在科研上學到一些經驗可以使大家獲益，所以我接下來將打開我個人的「行李箱」，希望大家聽完後能夠覺得對你們有些幫助。

傳奇的瑞士化學家阿爾伯特·艾申莫瑟（Albert Eschenmoser）這樣評價過我：「和巴里在對話時，他要說出些啥真是完全不可預測的。如果和普通人在一起，你可以預測你們的對話內容，但是和他不行。」

思維的非線性（跳躍性思維）可能是我最明顯的，困惑的，甚至是煩惱的特點。我喜歡關於非線性思維的定義：「人類思考的時候會同時向多個方向拓展，而不只是一個「邏輯」的方向。」同時，我需要興奮，刺激，甚至讓人感到驚恐的事情，靈感和不尋常-這些元素讓我感到自己的存在。

在達特茅斯學院，我的第一次英文作文居然得了F，那實在是太讓我震驚了。恐懼使我變成了一個狂熱的學習者，我拚命學習直到沒有問題能難倒我。只有化學對我來說相對容易些，我遺傳了父親過目不忘的記憶力，一輩子就靠着這個去學習那些化學反應，所以自然科學的課程對於我來說相對容易些，我也能有時間去掌握那些成為課堂上好學生的技巧。對於失敗的恐懼感使我前行，但是絕佳的老師和求知的快樂真正把我轉變成了一個好學者，特別是關於文學的愛好者。我喜歡詹姆斯·喬伊斯[2]《尤利西斯》裏面提到的「無可避免的視覺認知」那段。

我本來是讀醫學預備科,但是卻加入了助理教授湯姆.斯潘賽教授[3]（Tom Spencer）那間畫滿電子轉移機理箭頭的實驗室。化學家都知道那是怎麼樣的生活，一旦我開始對解決他的化學問題感興趣，我便魯莽的通過自學那些我能找到的所有化合物，主要是靠聞味道來準備各種實驗。在實驗之餘，閑暇時，我們就通過在黑板上畫分子結構的方式來討論化學，這成為我之後最大的愛好之一。同時，我也開始愛上了元素周期表。

Barry 在自己的辦公室（Scripps Research）酷愛板書討論化學問題

因為暑假我從來不呆在學校，我沒有機會進一步拓展我的研究項目，所以湯姆.斯潘賽（那個我最感激的人）勸我放棄醫學院，試試在化學院的研究生部學習一年。他把我推薦給了他的導師，斯坦福大學的尤金·凡·塔梅爾倫教授[4]

尤金·凡·塔梅爾倫教授（Eugene E. van Tamelen，1925-2009）

我的研究課題是多烯的選擇性氧化，但是我的物理有機化學考試（半年一次）卻沒有通過，於是我幾乎是流着眼淚，在化學圖書館裏面為了課題看了六個月的書。但當我再回到實驗室的時候，我的知識量已經足夠應付與博士後們，特別是塔梅爾倫教授的日常討論了。

非常幸運，我被安排與鮑勃科茨（Bob Coates）一起工作，他當時是實驗室的博士後，他現在已經從伊利諾伊大學厄巴納－香檳分校榮譽退休了。在他細心的指導下，我學會了我的第一個「研究絕招」：你如果能夠足夠快速的證偽實驗早期那些「貌似正確」的結論，你就會越快的推進，找到下一個新的發現。我叫這個方法：「證偽法」。後來，當我的學生帶來好的實驗結果的時候，我一定會說：「去試試讓這個反應失敗！（找到反應性的局限）在挑戰反應性的時候同時設計不同的幾個思路，快速推進那些能夠存活下來的思路，永遠注意尋找反應性的線索並且設計不同的方法來質疑這些線索。

像我父母那樣，麻省理工學院對待他們的助理教授很放縱，允許我這樣恐懼和討厭寫作的教授不去申請美國國立衛生研究院的研究經費，在度過了兩年不需要申請經費的好日子後，系主任格倫·波奇托爾德（Glenn Berchtold）給了我兩個選擇，要不就跳到海里去安德烈亞·多里亞沉船上去尋寶，要不就寫個基金申請書。

寫基金申請那年真的改變了我的一生，當年在斯坦福圖書館當中大量閱讀學到的知識給了我靈感，在MIT我開始認真的尋找那些元素周期表裡反應性研究尙淺的元素。20世紀上半葉那些嚴謹細緻的化學報導讓我真正開始理解和比較分子的性質，包括它們的顏色、性狀、溶解度和穩定性。

從早年我在達特茅斯的時候，硒的奇怪性質就吸引了我，部分也是因為它是生命的必需元素而且具有氧化還原的活性。在麻省理工學院，早年從斯坦福大學的大量相關閱讀中學到的知識成了我的潛意識，這使我着眼於已發表的關於SeO2化學的機理。實際上，之前的機理是不可能的，因此我們在實驗室進行了研究。令人驚訝的是，這個領域對我們完全敞開了；我找到了屬於自己的方向。接下去，我們迅速做出了許多重要貢獻。硒化學成為我申請NIH基金的主題，我也很快被廣為人知。

我們的實驗室剛剛起步，我們的研究方法是探索元素周期表中那些缺乏文獻的空白。我們利用了其他化學家們都不希望探索的「可怕的黑暗地方」（偏見和恐懼症）[5]，通過發現許多有用的烯烴氧化反應，大大的擴展了合成化學的範圍。

事後看來，令人驚訝的是，化學領域裏簡單的「偏見和恐懼症」的影響是如此之大，以至於我的實驗室的研究方向：將「恐懼症」從周期表中清除，擁有了多年的「排他性」。

大概因為在瑪納斯寬河上工作，智商似乎不那麼重要，所以我後來的野心從來沒有被複雜的遊戲所吸引——認為複雜的合成化學是唯一值得的方向。我就這樣無意間成為了一名工藝化學家，按製藥公司的標準，這是藍領，因為那裡的藥物化學家都是精英。

Karl Barry Sharpless 參觀德克薩斯的化工廠（1983年）

對我而言，寫作就像是不打麻醉劑去補牙一樣痛苦，所以我從來沒有發表過意義不大的文章，大概只有威斯康星大學的漢斯·賴希（Hans Reich）和我在這方面可以競爭（指不愛發文章）。我需要發表更重要的成果這種壓力才得以消除，在這個過程中（指寫文章）花時間記錄和充實它們，又給我們帶來了越來越多的有趣機會（指寫作過程中產生新的想法）。當時我們發表的新方法總是描述了至少一種沒有先例的對複雜天然產物的選擇性轉化，始終包括非常詳細的實驗操作過程。

到1970年代中期，我們的方法得到了大量的應用和引用，這給了我們很大的鼓勵，從而加速了我們在這個領域（烯烴氧化）工作的熱情和創造力。我的博士後，已故的鮑勃·邁克爾森（Bob Michaelson）於1973年的重要發現，以及我們課題組對烯烴氧化化學的熱愛，直接導致我的博士後香月勗（Tsutomu Katsuki）在1980年發現了不對稱環氧化（AE）反應[6]。

著名的Sharpless 不對稱環氧化反應

Kazuki 發現環氧化反應最佳條件時的實驗記錄（董佳家拍攝於2015年）

同樣在1980年，研究生史蒂夫·亨特斯（Steve Hentges）發現完美的化學計量的不對稱鋨酸化反應，這使我對更多的不對稱催化反應的發現充滿信心，儘管在當時人們都認為那是不可能的。

發現不對稱環氧化反應後，我需要新的刺激，所以我準備尋找新的領域。

發現不對稱環氧化反應大約2年後，我與著名的有機化學家德里克·巴頓爵士（Sir Derek Harold Richard Barton）[7]進行了一次改變我人生的對話。當我告訴他，我打算不再做不對稱催化作用而是去開闢新的領域時，他嚴厲地問我：「您認為還有其他催化不對稱反應需要被發現嗎？」我說：「是的，我知道有。」德里克爵士說，如果我不這樣做，那麼不對稱環氧化反應可能是一個孤兒反應，而德里克·巴頓是一個很有說服力的人！

不對稱環氧化反應使我們如此忙碌，我們沒有回到亨特斯的發現，但這個方向在我的博士後埃利克.約克布森（Eric Jacobsen）和已故的伊斯特萬.馬爾科（Istvan Marko）帶領下又一次有了金子般的發現：不對稱催化的雙羥基化反應（AD）[8]，這是一次真正的勝利，一個極好的，通用的，高實用性的反應。

著名的Sharpless 不對稱雙羥基化反應

發現不對稱催化的雙羥基化反應後，我終於可以繼續前進了（改換研究方向），但是我的團隊還沒準備好。當時我的實驗室里有很多非常有才華的博士後，他們是來學習不對稱催化的，但是我的溝通能力和領導力讓我自己都很失望。我如何才能使他們擺脫根深蒂固的信念，打破我自己所創建的「宗教」，去挑戰新的事物？實驗室士氣嚴重下降，後來，當我將所有人的方向轉為點擊化學時，實驗室幾乎空了（人都走了）。

我沒有任何實驗室管理方面的好建議，但是關於科學發現的建議卻是另一回事：我始終在尋找線索，並一直遵循那些好的線索，即使需要以犧牲掉現在實驗室的優先事項為代價。不必擔心您會錯過什麼，因為作為研究者最後唯一重要的是您發現了什麼，因為還有很多的新東西等待被發現。作為研究者，提出好的問題至關重要。平行假設推論[9]，大量平行可行的假設，還有元素周期表，永遠不會讓您失望。

1982年，我寫過一項NIH的基金申請提案，希望使用胺與環氧化物的反應將那些非天然的分子模塊連接在一起，然後用組合化學的形式去合成，希望產物能有有趣的分子功能。NIH沒有支持我們。

（1992年）我加入了位於加州的斯克里普斯研究所，並開始為一家組合化學公司提供諮詢。同時，我開始專註於尋找一種快速，可靠地發現新化學反應性和分子功能的方法。我當時的計劃是只使用少數幾個最佳反應去鏈接分子模塊，希望在沒有溶劑的情況下進行定量的反應（從而快速實現分子功能）。我的學生珍妮特·伊麗莎白·皮斯（Janet Elizabeth Pease）在1996或1997年嘗試了我們當時認為最好的六個反應，產率高達96％，在後來這些成為了點擊化學的首次嘗試。但是後來我們很快放棄了無溶劑的反應，轉而堅持使用水作為溶劑。

在許多候選名稱中，Jan和我決定將這種方法稱為「點擊化學」。因為在我們看來它能最準確的描述我們的想法，汽車後排座椅的安全帶的隱喻能最成功地解釋我們的目標：只有預定的搭扣可以連接對應的接口-中間的安全帶不能扣到側安全帶。連接的成功得到保證，並且一旦建立便是永久的。在汽車中，彈簧鎖緊的卡扣發出咔噠聲。[10]

我在Scripps的同事，哈特姆斯.科布（Hartmuth Kolb），他從一開始就成為了推動點擊化學發展的引擎；在1999年春季的美國化學學會全國會議上，我們有關該主題的第一次公開演講是：「點擊化學，一種合併過程和發現的化學概念。」我曾經的研究生（1980年代，麻省理工學院）芬（M. G. Finn）後來加入了斯克里普斯化學系，這對我來說是個大喜事。他迅速加入我們，就像一位哲學家，他給點擊化學帶來了邏輯基礎。芬闡明了我和哈特姆斯一直希望表述清晰的概念。

我們稱自己為「三個朋友」[11],並稱自己的點擊化學手稿為「宣言」。這篇論文於2000年8月提交給德國應用化學雜誌。雜誌的主編皮特.格利茲（Peter Gölitz）願意推翻負面評論，但是他確實擔心過我能否面對後果，成為國際化學界的「傻瓜」。2001年5月，「點擊化學：通過幾個好的反應實現分子功能」在網上發表了。[12]

被所有評委要求拒稿的點擊化學論文，也是人類目前合成化學領域引用最高的一篇論文。

那一年（2001）發生了太多事情：我獲得了很多獎，包括諾貝爾化學獎[13]，還有我的60歲生日慶祝活動，當時有33位曾經的Sharpless小組成員在聖地亞哥春季美國化學學會的全國會議上做了報告。就在那次會議的宴會上，我收到了我這一生中最好的禮物！麻省理工學院著名的喬治·布奇（George Büchi）逝世時，他的年輕同事（也是我以前的學生）格雷格·富（Greg Fu）繼承了布奇的圖書館。格雷格（Greg）把其中的一部分轉贈給了我：也許是一噸重的Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie[14]（包括所有卷，1909–1986年，裏面的文獻甚至引用到了1834年！）。格雷格給我的這套叢書代表人類化學發現史上的黃金時代-任何化學家都不可能奢望更多了！

Sharpless 教授因發現不對稱催化氧化反應獲得2001年諾貝爾化學獎

Sharpless 教授2001年諾貝爾化學獎證書

Sharpless教授和他的Houben-Weyl叢書（幾乎每本都記滿了他的筆記！）

以前，在一起讀過凱文·凱利（Kevin Kelly）的《失控》[15]之後，我與M. G.一起在海灘上散步時討論，我們最喜歡的部分是凱利稱之為「上帝的遊戲（造物的過程，暗喻進化）」的那一段。凱利（Kelly）說：「上帝造物過程（進化）的諷刺之處在於，選擇放手（不進行控制和干預）才是獲勝的唯一途徑。」後來，這啟發了我們，我們讓兩種反應物在一種廣為人知的酶的結合位點被動選擇性的發生反應[16]。對於98種可能的反應對象，挑剔的乙酰膽鹼酯酶只選擇製造了其中一種抑製劑，但這個抑製劑的活性比其他任何一種都強大得多，原位點擊化學技術誕生了。這個工作是與加利福尼亞大學聖地亞哥分校的帕爾默.泰勒（Palmer Taylor）教授一起合作完成的。

原位點擊化學技術

我的博士後盧克·格林（Luke Green）在該酶反應上的工作直接促成了CuAAC（一價銅催化下疊氮化物與炔烴的環加成反應）的發現。阿爾伯特·埃申莫瑟[17]（Albert Eschenmoser）對這個工作給出了很高的評價，他稱CuAAC的發現「對已知反應的效率和底物範圍的改進是如此之大，顯然屬於最重要的化學發現。」我們在2002年發表了這兩項研究工作（指的是In situ click chemistry， CuAAC。）

CuAAC（一價銅催化下疊氮化物與端炔烴的環加成反應）

一些基於點擊化學技術的公司已經出現了，其中最引人入勝的是Olaplex。它們通過點擊化學技術（這裡指的是巰基-雙鍵的點擊化學反應）進行頭髮修復，金·卡戴珊（Kim Kardashian）每隔幾天就可以改變頭髮的顏色，但她的頭髮看起來仍然水潤。

2002年，我有幸被邀請與克雷格·霍克（Craig Hawker）一起參加了首次在悉尼大學舉行的「康福思講座」，克雷格是加州大學聖塔芭芭拉分校的著名材料科學家，他創始了包括Olaplex在內的多家企業。他寫信給我說道：「 Olaplex的靈感可以追溯到多年前您在悉尼的演講，您的演講徹底改變了我的思路。正如您提到的，約翰·康福思爵士[18]（Sir John Warcup Cornforth）本人的話：『向工業化學家們提供所謂的優雅，困難且昂貴的工藝是毫無用處的，他們的理想之選是那些甚至可以在廢棄的浴缸中進行後處理的反應。只需要一個沒有文化的獨臂殘疾工人就能夠熟練的，通過排水孔，直接以100％的純度和產率連續收集得到反應產品的工藝。』您關於反應效率，簡單和正交性的關鍵信息（這些是所有點擊化學反應的標誌）在今天的化學界引起了更大的共鳴。」

芬（M. G. Finn）在2003年開發了生物點擊化學鏈接技術，這是點擊化學領域的另外一個顛覆性的技術。生物科學家們現在每天使用基於這項技術的試劑盒，但他們甚至可能根本不知道自己在使用點擊化學。

約翰·康福思爵士關於工藝化學的名言

我的課題組一直希望能夠重複1927年至1930年德國化學家威廉·斯坦科普夫（Wilhelm Steinkopf）的實驗（關於磺酰氟類化合物的合成化學），但是多年來一直沒能成功。我的博士後董佳家（Jiajia Dong）沒有放棄，從陶氏（Dow）公司收到一瓶硫酰氟後，他終於成功了。他的發現開啟了六價硫氟交換反應（SuFEx），這是在我們實驗室發現的第二個接近完美的點擊化學反應。SuFEx意外地打開了整個通過硫酸酯連接的分子世界。他現在在上海有機化學研究所工作。

六價硫氟交換（SuFEx）反應的發現

Sharpless教授與董佳家（拍攝於2015年，Scripps Research）

現在，董佳家的實驗室發現了另一個全新的，接近完美的點擊化學反應[19]。我預測，通過（以上提到的）這四個接近完美的點擊反應，化學家將通過完全可預測的，精準的合成，自下而上的構造無窮的化學空間可能性。

FSO2N3對於一級胺的高效重氮轉移反應的發現

是那麼多和我一起工作過的人幫助我達到了今天的成就，我感謝他們所有人。我也希望向很多在我的實驗室工作過的同事道歉，他們中的一些人並沒有得到他們應得的待遇，沒有得到他們應得的文章，甚至沒有得到太多與我交談的機會。我也想向那些從來沒有來得及感謝過的，那些將工作獻禮給我，給我禮物和恩惠的化學界同事們說聲抱歉。對不起！其實關於很多事情，我是完全失敗的。這麼多年來，我完全自私地享受着作為化學家的樂趣，很多人為此做出了犧牲。我真的很感謝你們，我身上的每一個分子都感謝你們！

在有生之年看到「簡單（的化學）」和「（分子的）功能」受到了大家的青睞，我真的很高興。在結束時，我想引用麻省理工學院的斯蒂芬·布赫瓦爾德[20]（Stephen Buchwald）在2015年給我寫的一封信，提醒我需要勇氣才能在科學上突破平庸達到無人區，這真讓我感到很欣慰。他可能是上個世紀化學家中我唯一的追隨者。

「您在化學上的成就對我的研究方向有深遠的影響-您專註於簡單而且有用的化學。您的幫助是我成功的關鍵。這些年來，每當碰到問題，我一遍又一遍地求助於這個原則，即：「（碰到同樣的問題）Barry會怎麼做？」在前進道路上，我一直忠實的履行您「做重要且實用的化學」的研究哲學，這成就了我的今天。當我快60歲生日時，我只想感謝您。」

譯者按：

[1] 一個海邊小鎮, 美國新澤西洲。

[2] 愛爾蘭現代主義作家

[3] Tom Spencer, 達特茅斯學院，著名生物有機化學家。

[4]，Eugene E. van Tamelen，斯坦福大學，生物有機化學家，仿生合成領域開創者。

[5] 恐懼症（phobia）是焦慮症的一種類型，此症的特徵為發病者對某些事物或情境，會產生持續性的恐懼與害怕。Barry 尤其喜歡使用這個詞描述一些化學家對於某些事物不科學的，通俗的認知會導向偏見和愚昧。

[6] 夏普萊斯不對稱環氧化反應(AE 反應)是一種不對稱選擇的化學反應，可以用來從一級或者二級烯丙醇製備2,3-環氧醇。它是以主要發明人巴里·夏普萊斯和香月勗命名的不對稱環氧化反應。

[7] Sir Derek Harold Richard Barton，有機化學巨匠，1969年諾貝化學獎獲得者。

[8] 夏普萊斯不對稱雙羥基化反應（Sharpless asymmetric dihydroxylation），常直接稱為不對稱雙羥基化反應（AD反應），是巴里·夏普萊斯在 Upjohn雙羥基化反應的基礎上，於1987年發現的以金雞納鹼衍生物催化的烯烴不對稱雙羥基化反應。與夏普萊斯環氧化反應一樣，該反應也是現代有機合成中最重要的反應之一。

[9] Strong inference, 是一種科學研究（邏輯思維）方法論，強調平行假設而不是單一因果關係推論：「In philosophy of science, strong inference is a model of scientific inquiry that emphasizes the need for alternative hypotheses, rather than a single hypothesis to avoid confirmation bias.」

[10] 因為文化差異，很遺憾最初的中文翻譯並不準確，Barry顯然指出了Click是扣安全帶這個動作，Click一詞來自於美國家喻戶曉的俗語，「Click it，or ticket it」指的是不扣安全帶就會吃罰單。在漢語語境中很難找到替代，可能點擊鼠標動作可以暗喻反應的快捷方便，但是缺乏對於關鍵選擇性和不可逆反應性的描述。

[11] 這是一部著名美國喜劇影片，《Three Amigos》。

[12] 當時這篇文章投出後，三位重量級評委一致要求該雜誌拒稿，德國應用化學傳奇主編皮特.格利茲力排眾議強行發表了該文章，該文章引用數現在高居德國應用化學雜誌發表過的所有文章歷史第一位，皮特.格利茲還把這篇文章列為自己的最愛，這個故事的傳奇程度在科學史上都極為罕見。Peter 原文載於C&EN（摘錄）:

「What was your favorite paper that Angewandte published during your tenure?」

「There is a famous click chemistry paper by Barry Sharpless that we published in 2001. There was a lot of skepticism that this was not new, nor was it needed. I overruled that advice, and I think click chemistry has changed many fields, from chemical biology to materials science.」

https://cen.acs.org/articles/95/i48/German-journal-became-top-tier.html

[13] 巴里·夏普萊斯因在不對稱氧化方面的成就分享了2001年度的諾貝爾化學獎。與他共同獲獎的還有：威廉·斯坦迪什·諾爾斯和野依良治。

[14]，著名合成化學叢書，2000年該叢書後改名為 Science of Synthesis。

[15] 《失控：機器、社會與經濟的新生物學》（英語：Out of Control: TheNew Biology of Machines, Social Systems, and the Economic World）是凱文·凱利於1994年所著的書籍。失控的主題包括控制論、突現、自我組織，複雜系統和混沌理論，本書也可以被視作科技烏托邦主義的著作。失控也是在演出1999年的電影《黑客帝國》之前，沃卓斯基兄弟要求出演尼奧一角的基努·里維斯在開始讀劇本之前必須閱讀的三本書之一，（另兩本是《仿像與模擬》）和《演化心理學》）

Barry和企鵝合影

[16] 在這裡他們讓蛋白質先與弱結合力的含疊氮官能團的小分子砌塊，以蛋白質的口袋作為反應發生的「容器」，體系中直接加入多種不同結構的含有端炔官能團的分子砌塊，然後基於端炔與疊氮3+2環加成的正交化學反應性，在口袋內微結構的誘導下，蛋白質以極高選擇性的合成了其中一個針對自身最強的抑製劑，該抑製劑分子抑制乙酰膽鹼酯酶的解離常數值（Kd）達到了77fM，原位點擊化學，沒有設計，蛋白質選擇合成了自身的抑製劑！一個時代開啟了，點擊化學準備起飛！CuAAC反應的發現恰恰是因為這一發現導致Barry課題組必須要找到方法選擇性的合成1，5三氮唑，然後接下去的一切都是偉大的歷史了。。。