十談「2022年諾貝爾生理學或醫學獎」（連載之一）

2022年10月04日08:19:03 科學 1550

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十談「2022年諾貝爾生理學或醫學獎」（連載之一）

話題一：

古基因組學研究領域的開拓者斯萬特·帕博

1、瑞典科學家斯萬特·帕博摘桂諾獎

瑞典當地時間2022年10月3日11時30分（北京時間10月3日17時30分），諾貝爾獎委員會宣布將2022年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給瑞典生物學家、進化遺傳學權威——斯萬特·帕博（Svante Pääbo），以以表彰他對已滅絕的古人類的基因組和人類進化方面的發現。

這是10月3日在瑞典斯德哥爾摩卡羅琳醫學院拍攝的2022年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場。

2022年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場。

斯萬特·帕博1955年4月20日出生於瑞典斯德哥爾摩。他的母親卡林·帕博（Karin Pääbo）是愛沙尼亞化學家；父親蘇恩·伯格斯特龍（Sune Bergström）是生物化學家、1982年諾貝爾生理學或醫學獎得主。他的父親雖然是著名的生物學家、諾貝爾獎得主，但他並未得到這個著名父親太多的蔭蔽——他是私生子，也是雙性戀。

斯萬特·帕博的父親蘇恩·伯格斯特龍（Sune Bergström）

帕博於1986年在烏普薩拉大學獲得博士學位，研究腺病毒的E19蛋白如何調節免疫系統。作為古遺傳學的創始人之一，帕博對尼安德特人基因組進行了廣泛的研究，並於1997年被任命為德國馬克斯-普朗克進化人類學研究所（Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie）遺傳學系主任，現任該研究所的所長。

2、古基因組學研究領域的開拓者

說帕博是古基因組學研究領域的開拓者一點都不誇張。正如諾貝爾獎委員會所說：「通過他的開創性研究，帕博完成了一件看似不可能的事情：對當今人類已經滅絕的親戚——尼安德特人的基因組進行測序。他還發現了一種以前不為人知的古人類——丹尼索瓦人。重要的是，帕博還發現，在大約7萬年前人類離開非洲後，基因從這些現已滅絕的古人類轉移到了智人身上。這種古老的基因流向今天的人類在生理上有關聯，例如影響我們的免疫系統對感染的反應。」

他曾經瞞着上級「偷偷地」試着提取埃及木乃伊DNA，「扮演PCR警察」對「恐龍DNA」進行科學打假，特別是克服多種磨難終於繪製出尼安德特人基因組草圖，同時通過古DNA發現丹尼索瓦人。他在自傳《尼安德特人》中，突出重點述說從無到有繪製尼安德特人基因組草圖的全過程。

斯萬特·帕博自傳《尼安德特人》的中譯本

確定「丹尼索瓦人」身份的臼齒

所謂古DNA，是指在化石、木乃伊、墓葬，甚至是古遺迹土壤中殘存的遠古時期的DNA片段。

正因為「來自遠古時期」這一特點，古DNA的提取並不簡單。

一方面DNA會被不斷降解。外界環境的「風吹雨打」都會對DNA結構造成損傷，而DNA本身也存在半衰期（不同溫度或環境條件下不等，大約在數萬到數十萬年左右），所以我們很難得到完整的DNA片段。

另一方面，埋藏在化石周圍的各種動植物殘骸、各種帶來不確定因素的微生物，以及實驗時候現代人的影響，也都給整個提取過程帶來了未知數。

其實早在1984年，就有研究者從博物館的標本上提取到了古DNA，但是當時技術有限，提到的DNA並不能開展什麼研究。直到21世紀，隨着測序技術的飛快發展，以及更特異的DNA擴增技術，讓研究古DNA成為了可能。而斯萬特·帕博也抓住了這個機遇，開始了不同於現代人的古人類研究——尼安德特人（簡稱為「尼人」）。

為什麼會選擇尼安德特人？

因為尼安德特人是一種在進化樹上與現代人類相隔比較近的古人類，而根據古DNA的特點，也就更容易得到比較完整的尼安德特人DNA信息。同時，尼安德特人的骨骼形態又和我們現代人完全不同：它們似乎擁有更強壯的身體，更大的腦袋，是和人類完全不1990年，在慕尼黑大學任職的斯萬特·帕博開始了對尼安德特人的研究。結果發現，尼安德特人的線粒體基因和現代人類截然不同。也就是說，尼安德特人顯然是一種不同於現代人的物種。

隨着帕博在德國馬克斯普朗克研究所建立的人類學研究所，他開始了更龐大的計劃——探索尼安德特人的核DNA，構建尼安德特人的基因組。

帕博及其科研團隊不屈不撓，經歷無數次沮喪和慶幸、危機和轉機、挫折和成功交替的跌宕起伏的「痛苦的過程」，但是一直努力保持樂觀和生活情趣，奮勇前進。終於在2010年，查明現代人與尼安德特人確有雜交。

他的發現，證明了不僅是非洲，而且歐、亞大陸的古老型人類，也曾對現代人起源有所貢獻。導致主張現代人只源自非洲，不承認歐、亞古老型人類有過貢獻的「夏娃假說」從此退出歷史舞台。

而被冷落多年的「同化假說」東山再起，將其取而代之。「同化假說」主張現代人主要源自非洲，歐、亞的古老型人類也有貢獻，雖然貢獻的分量與多地區進化說所主張的有所不同，但兩者均認同現代人具有多地的來源。

帕博的開創性研究產生了一門全新的科學學科：古基因組學。通過揭示所有現存人類與滅絕的古人類之間的基因差異，他的發現為探索是什麼使我們成為獨一無二的人類提供了基礎。

斯萬特·帕博作為古DNA領域的開創者之一，就某種意義而言，他讓我們通過古DNA這一新的工具去理解人類的本質。

尼安德特人頭骨和斯萬特·帕博教授

30多年前，斯萬特·帕博證明DNA可以留存在古人類組織中。他的團隊也一直在克服技術困難，開發了很多重要手段來獲得古代遺存中的DNA序列。隨着相關實驗技術的發展，古DNA的研究取得了一系列突破性成果，為研究人類起源與遷徙、文明傳播與碰撞、重大歷史事件與歷史懸案提供了全新的視角與方法。雖然現代人類是唯一存活至今的人類，但是考古研究顯示，在遠古時代，地球上存在過數量不少的其他類型的人類。

1997年，帕博團隊獲得了第一個遠古人類——尼安德特人的線粒體DNA序列。

2005年，他發起了尼安德特人基因組測序計劃。

2010年，他發表了第一個尼安德特基因組草圖，第一次直接比較了尼安德特人基因組與現今人類的基因組。這個研究讓我們知道，在非洲以外的現代人的基因組中，有高達2％的成分來自尼安德特人，從而證明尼安德特人與現代人類有過混血。正是因為有了尼安德特人基因組等古人類基因組，我們才可以開始探索我們為什麼成為人類，什麼使我們成為人。

尼安德特人骨骼

2008年，在西伯利亞阿爾泰山的丹尼索瓦洞穴里，考古人員發現了一塊來自4萬年前的小拇指指骨化石，這極低的信息量讓考古學家非常頭疼：這是古人類？還是現代人？為了解答這一問題，斯萬特·帕博和他的團隊2010年對這一小塊化石開展測序，並從中發現了一個全新的古人類物種——丹尼索瓦人（Denisovans，簡稱「丹人」），這也進一步豐富了我們對人類演變歷史的了解。

最早的丹人化石除了一顆牙齒，只有這一小塊指骨

帕博團隊

2014年，帕博團隊確定了尼安德特人的高深度基因組序列，其質量可以與現代人類的基因組相媲美。這讓我們了解到，不僅古人類與現代人類有基因混合，古人類之間也存在多次混合。他們團隊的工作還在繼續，這些都讓我們見證了一個新的研究領域的快速發展。

很多人覺得這次諾貝爾生理學或醫學獎頒給古人類的DNA研究出乎意料，但仔細想想，對於這樣的開創性工作，具有深遠影響的工作，這個獎項也算是實至名歸。

帕博在喝咖啡的時候收到了這個消息。

3、帕博的古基因組研究成果意義重大

那麼,為什麼尼安德特人和丹尼索瓦人的基因組研究如此重要?

第一，帕博的研究打破純粹的人類走出非洲模式。

大家可能時常聽到這樣三個「哲學的」問題：我是誰？我從哪裡來？我又要去往何方？

而對於進化生物學家來說，我們從哪裡來，就是我們想要討論的終極問題之一。

丹尼索瓦人基因組出來之後，發現尼安德特人、丹尼索瓦人和現代人之間存在着普遍的基因交流。我們知道，今天非洲以外現代人的主體祖先，是6-5萬年之間走出非洲的現代人，在尼安德特人基因組數據出來之前，我們並不知道現代人走出非洲後與其他古人類存在雜交情況，而尼安德特人基因組數據出來之後，我們發現現代人祖先是可以與其他古人類雜交的，而且這些雜交也可以在現代人的基因組中留下印記。

現代人頭骨（左）與尼安德特人頭骨

由尼安德特人、丹尼索瓦人和現代人之間存在着普遍的基因交流這一發現，我們不禁可以思考，除了尼安德特人和丹尼索瓦人之外，是否也有其他的古人類與現代人進行基因交流？比如東亞本地的古人類。雖然除了現代人以外，東亞還沒有報道古人類基因組數據，但是帕博的研究無疑為我們做出這樣的猜想和進行進一步研究提供了理論基礎。

尼安德特人想像圖

斯萬特·帕博和他的團隊在研究中發現，尼安德特人和歐洲人、亞洲人存在着不少的基因交流，通過比較不同現代人群基因組和尼安德特人基因組，大約有2%的基因是和尼安德特人相似的，說明這些基因可能就來自於尼安德特人。

類似的，丹尼索瓦人也存在着和亞洲人、大洋洲人相似的基因。這就表明在現代人遷徙的幾萬年間，我們其實是和其它古人類有過基因交流，換句話說，這些古人類也算我們的祖先之一。

第二，古人類研究的新範式有了尼安德特人和丹尼索瓦人的基因組數據。

我們在研究古人類化石時，可以將基因組中對於骨骼表型有影響的基因也添加到研究中;表型組學、基因組學與體質人類學的結合，正在成為古人類化石研究的新方向。

此外，尼安德特人和丹尼索瓦人的基因組數據，也可以讓我們更好地掌握現代人與他們的分化時間，從而對世界各地中更新世（約78-13萬年）的古人類的釐定，確定哪些是現代人祖先，可能與我們有關，具有重要的作用，如果使用純粹的形態分析來確定分異時間，是要比使用基因組數據進行分析粗糙許多的。

尼安德特人

第三，對於人類健康的影響。

這些來自其它古人類的基因，很可能對現代人類的生存有着很大的幫助或影響。比如來自尼安德特人的基因中不少和免疫有着密切的關係；而來自丹尼索瓦人的基因中，有個叫EPAS1的基因突變和藏族人可以適應高海拔環境密不可分——它們雖然滅絕了，但卻持續深刻地影響着我們。

無論是尼安德特人還是丹尼索瓦人，現代人與他們的雜交都對我們自己的健康造成了深遠的影響。在尼安德特人和丹尼索瓦人的基因組出現之前，我們也許已經發現某些突變與疾病有關，但是不知道它們是怎麼出現的，在這些基因組的數據發表之後，我們發現很多影響健康的基因突變來自這些古人類，有好的影響也有壞的影響，基於此，我們可以結合尼安德特人和丹尼索瓦人的基因組進行大規模的篩查，努力找出所有古人類對於人類健康影響的突變點位，這比盲目尋找好得多。