按：本文節選自《尼安德特人》（浙江教育出版社出版，後浪出品，2018年12月）一書。作者斯萬特·帕博（Svante Pääbo），2022年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者，1955年出生於瑞典斯德哥爾摩，1986年在烏普薩拉大學取得博士學位，後在瑞士蘇黎世大學和美國加州大學伯克利分校從事博士後研究。1990年，他成為德國慕尼黑大學教授，並於1999年在德國萊比錫創立了馬克斯普朗克進化人類學研究所，至今仍活躍在該研究所，同時他還是美國、瑞典等國的國家科學院院士。其父蘇恩·伯格斯特龍是1982年的諾貝爾生理學或醫學獎得主。
2009 年 5 月，我們開始對 5 個現代人的基因組進行測序。這些原始 DNA 沒有受到像尼安德特人樣品那樣的細菌污染和化學損傷，所以我們從每一個樣品中得到的 DNA 序列數量約為尼安德特人的 5 倍。一兩年前，我們還無法想像在萊比錫測序這些基因組。不過454 和宜曼達這種公司的測序技術一推向市場，我們這樣的小型研究團隊就能夠在短短几周內完成幾個人的全基因組測序任務。
艾德使用他在杜布羅夫尼克描述過的方法，估計這 5 個現代人的基因組與人類參考基因組在多久之前擁有共同的祖先。他發現，歐洲人、巴布亞人和中國人與人類參考基因組在 50 多萬年前有着共同的祖先。如果加入來自南非的桑河人（San），那麼譜系分開的時間就在將近 70 萬年前。桑河人（及相關的種群）和其他非洲人、世界上其他地方的人分開的時間最久。因此，尼安德特人和現代人基因組的共同祖先約在 83 萬年前，只比桑河人與人類參考基因組的共同祖先早了 13 萬年。所以尼安德特人確實與我們不同，但差別不是很大。
我們必須謹慎對待這樣的計算，因為它們只提供了一個共同祖先的年代值，而這個年代值似乎對整個基因組都是一樣的。但是，基因組並非一個整體的遺傳單位。這意味着每個個體基因組的每個部分都有自己的歷史，因此每個部分和其他基因組也有不同的共同祖先。這是因為每個人都攜帶每條染色體的兩份拷貝，其中一份拷貝會獨立地傳遞給孩子。因此，每一條染色體都有獨特的歷史模式，或自身系譜。此外，在卵細胞和精子形成之時，每一對染色體都以錯綜複雜的分子舞蹈相互交換片段，這種方式又稱為重組。因此，不僅群體中每條染色體都有自己的系譜，每條染色體的每個片段也有。因此，艾德用人類參考基因組計算出來的共同祖先的年代，無論是與尼安德特人的共同祖先在 83 萬年前，還是與桑河人的共同祖先在 70 萬年前，這些數字都只代表了基因組所有部分的平均值。
事實上，當我們將兩個現代人的 DNA 區域進行相互比較時，很容易發現有些區域的共同祖先在幾萬年前，而有些區域的共同祖先在 150 萬年前。當我們比較現代人基因組與尼安德特人基因組時，也會發現這種結果。如果有人能在我的一條染色體上散步，並將它與尼安德特人的染色體以及正在閱讀這本生命基因之書的讀者的染色體進行比較，那麼染色體漫步者會發現，有時候我與尼安德特人更相似，有時候讀者與尼安德特人更類似，有時讀者和我更相似。艾德的平均值只意味着，在比對讀者、我與尼安德特人的基因組時，讀者和我之間有着更多更相似的基因組區域。
83 萬年只是現代人類 DNA 序列與尼安德特人化石所攜帶的 DNA 序列擁有共同起源的平均時間，意識到這點十分重要。這些 DNA 序列最早存在於一個種群身上，後來該種群的後代成了尼安德特人及現代人類的祖先。但這並不是現代人類和尼安德特人彼此分開的那個時間點，分離肯定是後來才發生的。因為我們追溯了現今人類的 DNA 序列歷史和尼安德特人的 DNA 序列歷史，發現這兩個世系首先會進入現代人類和尼安德特人最後的祖先群（之後分離形成的兩個種群就源於此），然後再進入這個祖先群當時的變異之中。所以 83 萬年是一個複合時間，它包括尼安德特人和現代人類成為不同種群的時間，還包括它們共同祖先群遺傳變異的時間。
對我們而言，祖先的種群仍然很神秘，雖然我們認為它曾居住在非洲，後來其後代有一些離開那裡，成為尼安德特人的祖先，而那些留下來的人則成了當今人類的祖先。用DNA 序列來估計這兩個種群的分開時間很棘手，比用 DNA 序列來估計它們共同祖先的時間要難得多。例如，如果尼安德特人和現代人類的祖先群間存在很多變異，若我們在祖先群中積累的 DNA 序列差異多於尼安德特人和現代人類分道揚鑣之後的差異，那就說明這兩個群體的分離時間相對新近。我們可以估計基因組不同片段的演化時間，以此推測差異性，並粗略估計出祖先種群的變異水平。為估計種群的分開時間，我們還需要知道世代時間，也就是每個個體產下後代的平均年齡。但對於這個時間，我們顯然一無所知。我們竭盡所能把這些不確定性都納入考慮，得出的結論是，這兩個種群大約在 44 萬至 27 萬年前的某個時候就分開了。當然，我們可能還是低估了許多不確定性。不過，當今人類的祖先與尼安德特人的祖先至少在 30 萬年前便已分道揚鑣。
估算尼安德特人與現代人類的差異之後，我們要回到原來的問題：當現代人類的祖先離開非洲，並在歐洲遇到失散已久的尼安德特人「表兄弟」之後，他們之間發生了什麼。為了了解那些現代人類和尼安德特人之間是否存在基因交換，艾德將那 5 個現代人的基因組與黑猩猩的基因組進行比對，並且戴維和尼克也重複了他們自己的分析。我相信，這次結果是可靠的，我之前暗自懷疑的尼安德特人與歐洲人、中國人之間的特別相似之處應該會消失。
7 月 28 日，我收到了來自戴維和尼克的兩封長郵件。這很好地見證了戴維對科學的熱情，因為他的妻子尤金妮婭（Eugenie）剛剛於 7 月 14 日生下他們的第一個孩子，他仍馬不停蹄地着手分析工作。尼克對 5 個現代人類基因組進行了 10 種可能的兩兩比較。在每種情況下，他均確定了兩個個體之間同一染色體存在差異的 SNP。他在任一對基因組之間均發現了大約 20 萬個這樣的差異。這麼多 SNP 足夠讓我們準確地確定尼安德特人更接近於哪個人。
尼克發現，尼安德特人與桑河人的匹配值為 49.9%，與巴布亞人樣本的匹配值為50.1%。這都在預料之中，畢竟尼安德特人從未出現在非洲，因此相較於其他人，尼安德特人與非洲人的關係不會更密切。他使用桑河人與法國人的 SNP 時發現，尼安德特人與法國人的匹配值為 52.4%。我們現在擁有大量數據，所以這些值的不確定性只有 0.4%。因此很明顯，與桑河人的基因組相比，法國人與尼安德特人更為相似。他採用法國人和約魯巴人的 SNP 進行比較時發現，相應的匹配值為 52.5%。採用中國人與桑河人及中國人和約魯巴人的 SNP 時，相應的匹配值分別為 52.6% 和 52.7%；採用巴布亞人與那兩個非洲人的 SNP時，匹配值分別是 51.9% 和 52.1%。採用法國人、中國人和巴布亞人相互間的 SNP 進行分析時，得到的匹配值在 49.8%~50.6% 間變化。因此，在所有不涉及非洲人的比較中，匹配值均為 50% 左右。但每當把非洲人和非洲以外的人進行比較時，尼安德特人與非洲以外的人匹配的 SNP，比尼安德特人與非洲人匹配的 SNP 多 2%。所以無論他們曾住在哪裡，尼安德特人對非洲以外的人，確實有小而明顯的遺傳貢獻。
我讀了一遍那兩封電子郵件，然後又讀了一遍。這一遍我讀得很仔細，試圖找出任何分析上的問題，但一無所獲。我靠在辦公椅上，茫然看着凌亂的書桌，上面堆滿了過去幾年的論文和筆記，一層摞一層。電腦屏幕上顯示着戴維和尼克得到的結果，直勾勾地盯着我。這次不是由於某種技術錯誤，而是尼安德特人真的為現代人類貢獻了 DNA。這真的超級酷。這是我過去 25 年一直夢想得到的答案。關於人類起源的問題已經爭議了幾十年，我們現在有確鑿的證據來回答這個問題，而且答案出人意料。並非所有現今人類的基因組信息均可追溯到非洲新近的祖先，這與嚴謹的「走出非洲」假說相矛盾，而我的導師艾倫·威爾遜曾是「走出非洲」的主要構建者之一。這些證據也與我自己長期以來堅信的理論背道而馳。尼安德特人沒有完全滅絕，他們的 DNA 仍存在於今天的人類中。
我茫然地盯着桌子，意識到我們結果的出乎意料並不只是因為與「走出非洲」的假設相矛盾，還因為它也不支持「多地區起源」假說。與「多地區起源」假說的預測相反，我們不只在歐洲人中發現了尼安德特人的遺傳貢獻，在中國人和巴布亞新幾內亞人中也看到了相應的證據。這怎麼可能呢？我開始心不在焉地整理桌子。起初動作很慢，但越來越振奮。我丟掉多年積累的項目材料，桌上的幾摞書之間灰塵飛揚。我需要開啟新的篇章。我需要一張乾淨的桌子。
整理有時能幫助思考。清理完畢後，我在地圖上畫出箭頭，直觀地標示出現代人類走出非洲，並和尼安德特人在歐洲相遇的可能路徑。我可以想像他們與尼安德特人生下小孩，接着這些孩子融入現代人類，但我想不明白尼安德特人的 DNA 是如何到達東亞的。這很可能是現代人類隨後遷移，然後將尼安德特人的 DNA 帶入中國。如果真是這樣，那麼相較於歐洲人和尼安德特人的相似程度，中國人和尼安德特人之間的相似度應該更低。但事實並非如此。然後我意識到：根據我想像的箭頭，現代人類走出非洲後經過了中東！這應該是現代人類與尼安德特人相遇的首個地方。如果這些現代人類與尼安德特人雜交，然後成了今天所有非洲以外的人的祖先，那麼每個非洲以外的人所攜帶的尼安德特人 DNA量應該都相同（見下圖）。這種情況應該有可能存在。但經驗告訴我，有時我的直覺正好是錯誤的。幸運的是，我知道，如果我錯了的話，像尼克、戴維和蒙蒂這樣用數學思維驗證理論的人會糾正我。
尼安德特人的雜交設想圖。如果離開非洲的早期現代人類和尼安德特人雜交後，繼續在世界上非洲以外的各地繁衍，那麼他們將把尼安德特人的 DNA 攜帶到尼安德特人從未居住過的區域。例如，中國人的 DNA 中有約 2% 來自尼安德特人。
我們在每周五的會議上以及緊張的聯盟電話會議中討論了戴維和尼克的研究結果。現在我們中的一些人相信，尼安德特人與現代人類有雜交，但也有人仍然不願意相信，並且他們試圖去指出戴維和尼克的分析可能錯在何處。我意識到，如果讓聯盟內的每個人相信這些結果都那麼困難的話，要讓全世界人都信服就更難了，尤其是許多古生物學家並未在化石記錄中發現過現代人類與尼安德特人雜交的證據。這其中包括不少古生物領域內很受尊敬的人，如倫敦自然歷史博物館的克里斯·斯特林格和加州斯坦福大學的理乍得·克萊因（Richard Klein）。雖然我認為這些古生物學家在解釋化石記錄時非常謹慎，但是仍可能在研究過程中受先前遺傳結果的影響。包括我們在內的許多研究團隊已經表明，現今人類所有的遺傳變異，均是來自非洲的新近遺傳變異。我們在 1997 年的那篇論文中表明，尼安德特人沒有給現今人類貢獻任何線粒體 DNA。這篇論文的影響同樣深遠。雖然密歇根大學的米爾福德·沃爾波夫和華盛頓大學-聖路易斯大學的埃里克·特林考斯等古生物學家在化石中發現了雜交的證據，以及一些遺傳學家也曾試圖指出現代人類的基因變異可能來自尼安德特人，但這些論點不足以動搖學界的普遍認識。至少他們沒有給我造成強烈的衝擊。以前從不需要藉助尼安德特人的遺傳貢獻來解釋當今世界人類的形態或遺傳變異模式。但是現在不同以前，我們可以直接透過尼安德特人基因組來研究。我們看到了遺傳貢獻，雖然很少。
不過，我覺得還需要得到更多證據才能讓世界信服我們的結果。科學並非只是客觀、不偏不倚地尋找到科學家無法想像的、顛撲不破的真理。事實上，科學研究是一項社會工作，其中位高權重的人和具有影響力的學者所主張的教條，經常決定了科學「常識」。要打破這些常識，我們必須開展更多關於尼安德特人基因組的分析，不同於戴維和尼克計算SNP 等位基因的方法。如果更多的獨立證據也表明，從尼安德特人到現代人類確實存在基因流動，那麼說服全世界大多數人就會變得更加容易。因此，尋找其他的可行分析成了我們每周電話會議新的恆定主題。
有點出乎意料的是，可行的建議來自我們聯盟外部。在 2009 年 5 月的冷泉港會議上，戴維遇到了拉斯穆斯·尼爾森（Rasmus Nielsen）。拉斯穆斯是一名丹麥的群體遺傳學家，曾於 1998 年與蒙蒂·斯拉特金一起完成博士論文。他現在是加州大學伯克利分校的群體遺傳學教授。拉斯穆斯告訴戴維，他和他的博士後翟巍巍按區域搜尋了當今人類的基因組，發現非洲之外的變異比非洲之內的更大。雖然這很有可能，但這種模式通常是我們想像不到的，因為從較大種群中分離出來的小分支，一般只包含祖先種群中的一部分變異。如果發現了這樣的區域，那麼有許多種解釋，但有一種可能讓我們非常感興趣。與現代人類分開之後，尼安德特人在非洲之外獨立生活了數十萬年，一定積累了不同於現代人類的遺傳變異。如果他們隨後貢獻了基因組片段給非洲以外的人，那麼採用拉斯穆斯的方法很可能找到這些基因組區域，因為這些區域的遺傳模式，正好是非洲之外的變異比非洲之內的更多。使用手頭的尼安德特人基因組，我們現在可以檢查這些區域是否有一部分基因來自尼安德特人，因為在拉斯穆斯研究的區域中，非洲以外的 DNA 序列更接近於尼安德特人。2009 年 6 月，我邀請拉斯穆斯和巍巍加入尼安德特人基因組分析聯盟。
拉斯穆斯專註研究那些很早便與非洲人分開的不同尋常的歐洲區域。他一共發現了 17個這樣的區域。艾德把 15 個位於這些區域的尼安德特人 DNA 序列寄給拉斯穆斯。後者於7 月回了信，結果令人吃驚。在這 15 個區域中，有 13 個區域含有存在於歐洲人，但不存在於非洲人中的尼安德特人變異。後來，拉斯穆斯進一步細化了分析結果，並主要集中在DNA 序列超過 10 萬個核苷酸的 12 個區域。他發現在其中的 10 個區域中，尼安德特人攜帶的突變仍能在如今的歐洲人身上找到。這確實是一個驚人的結果！除了解釋為基因從尼安德特人傳到非洲以外的人，我想像不出其他可能。雖然這只是科學家常掛在嘴邊的定性結果，無法憑此計算出尼安德特人對歐洲人或亞洲人的 DNA 貢獻，不過它生動地證明了遺傳貢獻的存在。這種方法雖然與定量分析不同，但它獨立驗證了戴維和尼克的方法，而且得到了同樣的結論。
我們繼續思考其他檢測基因流的方法。戴維一如既往地想出了絕妙的點子。他的想法很簡單：現今人類基因組的一些區域與尼安德特人的相似，因為突變很少，可能是由於突變率低，或由於突變會導致個體死亡。如果我的某個基因組區域也因為同樣的原因而與尼安德特人相似，那麼我的這個區域也可能與現今其他人類的相近，因為它很少改變。但如果我的基因組區域與尼安德特人相似是因為我的祖先從尼安德特人那裡繼承了該區域，那麼我的這個基因組區域就沒有理由和其他人的類似。事實上，由於尼安德特人的演化史不同於現代人類，我的這個區域應該與其他人的更為不同。
戴維着手把這些想法用於實際分析。他把人類參考基因組中的歐洲人部分分成片段，然後把這些片段與尼安德特人基因組和其他歐洲人基因組（即克雷格·文特爾的基因組）進行比較，找出差異數目。他發現，總的來說，如果人類參考基因組的歐洲片段與尼安德特人的越接近，那麼它們與克雷格的基因組也就越接近。這表明，這些片段中積累的突變，決定了人類參考基因組的歐洲片段與尼安德特人和克雷格基因組的差異。但他發現，在與尼安德特人非常相似的歐洲人片段中，這種關係逆轉了，即這些歐洲人基因片段與尼安德特人的越相近，它們與克雷格基因組的差異就越大。雖然根據其他分析，我已相信有基因流發生，但當戴維於 2009 年 12 月訪問我們實驗室並展示這些結果時，我才確信能夠說服世人：尼安德特人的 DNA 片段還留存在當今人類之中。不管怎樣研究這些數據，我們都得出了同樣的結果。
現在我們可以把注意力轉向研究現代人類與尼安德特人以何種方式、在什麼時候和什麼地方發生密切互動。第一個問題是，基因流的方向：是現代人類貢獻 DNA 給尼安德特人，還是尼安德特人貢獻 DNA 給現代人類，或兩者兼而有之？雖然有人可能認為，當兩個人類群體相遇時，基因在兩個方向上都是平行流動的，可現實生活中很少有這樣的例子，往往是一方佔據着社會主導地位。其中一種常見模式：佔主導地位的雄性和占非主導地位的雌性交配併產生後代，孩子仍留在母親所在的非主導群體之中。因此，基因流會從占社會主導地位的群體流向占非主導地位的群體。明顯的例子就是美國南部的白人奴隸主，以及非洲和印度的英國殖民主義者。
我們傾向於認為，現代人類比尼安德特人強大，因為尼安德特人最終消失了。但我們的數據卻表明，基因流是從尼安德特人流向現代人類的。例如，戴維的最新結果表明，歐洲人與尼安德特人非常相似的 DNA 區域，與其他歐洲人中的那些區域非常不一樣。這意味着，在進入現今歐洲人基因庫之前的某個時候，這些區域和其他歐洲人的那些區域已經開始分別積累差異。現在假設這種情況同樣發生在尼安德特人中。如果貢獻是往另一個方向（從現代人類流向尼安德特人），那麼這些區域將只是歐洲人基因組的一般區域，差異的數量也應該是其他歐洲人基因組的平均值。基於以上這些分析和其他方面的原因，我們認為所有（或幾乎所有）的基因流都是從尼安德特人流入現代人類的。
這並不意味着尼安德特人和現代人類的孩子一定從未由尼安德特人養育。瑞士群體遺傳學家洛朗·埃克斯科菲耶一直以來對我們研究組的數據很感興趣。2008 年，他發表了一篇關於基因流動的論文，文中發生基因流動的雙方，其中一方擴張，另一方沒有擴張甚至還萎縮了。在這種情況下，種群之間交換得到的基因變異更可能保存在不斷擴張的種群中，而非在不斷萎縮的種群中。如果基因交換髮生在種群發展的「前哨」，而且這個種群正呈現擴張之勢，那麼交換得來的變異在種群中出現的頻率可能會非常高。埃克斯科菲耶曾生動恰當地將這種現象稱為「等位基因衝浪」：等位基因進入洶湧的種群擴張浪潮中，使其出現頻率激增。這意味着雜交可能在兩個方向上均發生過，但我們沒有在尼安德特人中發現這一現象，因為現代人類和尼安德特人相遇之後，後者的人口規模已經縮減。
我們之所以無法檢測到從現代人類到尼安德特人的基因流，另一個更為現實的原因：凡迪亞洞穴中的尼安德特人生活在 3.8 萬年前，那時還沒有發生雜交。也許我們永遠不會知道尼安德特人與現代人類交配的細節，但這並不困擾我。對我來說，晚更新世的「誰與誰發生性關係」是次要問題。重要的是，尼安德特人真的對當今人類有基因貢獻，這可是關乎當今人類遺傳起源的問題。
確認了戴維和尼克的研究結果之後，我們開始探討：非洲以外的人，其基因組有多少來自尼安德特人。這個結果無法通過 SNP 匹配比值直接估計，因為尼安德特人和非洲以外的人的匹配數量取決於許多其他的可變因素：其中一個是尼安德特人和現代人類的共同祖先生活在什麼年代，另一個是他們發生雜交的時間，第三個則是尼安德特人曾經的群體規模。蒙蒂·斯拉特金通過模擬尼安德特人和現代人類的群體歷史，估計了尼安德特人 DNA在現今人類中的比例。其研究結果表明，歐洲人或亞洲人繼承了約 1%~4% 的尼安德特人DNA。戴維和尼克做了不同的分析，他們探索的本質問題是：歐洲人和亞洲人距離百分百的尼安德特人有多遠——答案是 1.3%~2.7%。因此，我們的結論是：非洲以外的人的DNA，其中有不到 5% 來自尼安德特人。這個比例雖小，但清晰可辨。
這一輪工作的最後一個問題：除了遺傳給歐洲人，尼安德特人又是如何把 DNA 遺傳給了中國人和巴布亞人。據我們所知，尼安德特人從沒到過中國，也一定沒有去過巴布亞新幾內亞，所以我們推斷，尼安德特人一定是在更偏西邊的某個地方與中國人和巴布亞人的祖先相遇。
在每周的電話會議期間，我們圍坐在我萊比錫辦公室的揚聲電話旁。我先把中東的想法壓住不表，好讓聯盟成員用敏銳的頭腦去探索所有可能性。蒙蒂想出了一個複雜場景來解釋我們看到的變異模式。首先，他認為尼安德特人的祖先原來生活在非洲的某個角落，後來離開了非洲，在大約 40 萬至 30 萬年前，在歐亞大陸西部演變成尼安德特人。接着，在 20 萬年後或更晚的時候，在尼安德特人祖先在非洲起源的地方，現代人類祖先出現了。如果非洲的各種群在這段時間裏依然保持分開，那麼從尼安德特人的祖先離開、直到現代人類的祖先開始蔓延擴大，等位基因頻率的差別就一直存在；然後，現代人類出現之後，不僅走出了非洲，還穿越了非洲，並且與古老的非洲人雜交，獲得了早期人類的變異。那麼，結果正如我們所看到的那樣，相較於非洲人，尼安德特人與非洲以外的人更為相似。
雖然這種情況在理論上是可能的，但前提是，非洲的種群，數萬年來保持穩定分開。正如蒙蒂自己指出的，這似乎不可能，因為人類很容易到處移動。更嚴峻的問題是過往的複雜程度。為了重建過去，最好考慮最簡單的模式，即便其他許多更複雜的情況也有可能發生。採用偏好最簡單解釋的原則，即所謂的簡約性（Parsimony）原則。例如，有人假設尼安德特人和現代人類的祖先起源於亞洲，然後現代人類的祖先去了非洲，沒有在歐亞大陸留下後裔，隨後再次擴張，並取代了尼安德特人。這個假設的確與所有的觀察資料吻合，但該假設涉及許多的種群流動和種群滅絕。相對來說，尼安德特人起源於非洲的假說就簡單得多。因此相較於非洲起源假說，亞洲起源場景就沒那麼簡約，因此不是當前最好的解釋。即便非洲亞結構場景為我們的數據提供了可能的解釋，但它依舊不成立，因為有一個更簡單、更明顯的解釋。事實上，這個解釋太明顯了，我們幾個人都不約而同地想道：那就是中東場景（Eastern scenario）。
來源：（瑞典）斯萬特·帕博著. 尼安德特人[M]. 杭州：浙江教育出版社, 2018.12.
