衰老是一種自然過程，隨着年齡的增長所有的人都會慢慢衰老，似乎是無法改變的自然規律。但是近年來，隨着全球老齡化的加速，世界各國紛紛掀起了一股抗衰老研究的熱潮，各種抗衰老藥物和療法也相繼被發掘，例如煙酰胺、二甲雙胍和Senolytics療法等。
衰老細胞會持續存在並不斷分泌許多促炎和組織重塑分子而毒害周圍其他細胞。不僅如此，科學家們通過轉錄組分析發現，與癌細胞一樣，衰老細胞會增加「促生存網絡」的表達，從而幫助它們抵抗細胞凋亡或程序性細胞死亡。
2015年，美國梅奧醫學中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell 雜誌發表論文【1】，報道了一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物組合——Senolytics。達沙替尼和槲皮素組成的Senolytics療法可以能夠選擇性地誘導衰老細胞死亡。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內皮細胞和小鼠骨髓幹細胞，兩者聯合使用效果更強。
由此看來，衰老細胞是機體衰老的關鍵驅動因素，而清除衰老細胞能夠延緩或減輕許多與年齡有關的疾病。但顯而易見的是，衰老藥物很難清除所有的衰老細胞。因此，確認哪種衰老細胞類型對衰老的推動作用最大，並以之作為最優先的治療靶標，仍然是一個關鍵問題。
近期，美國明尼蘇達大學醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 發表了題為：An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs 的研究論文【2】。
該研究表明，衰老的免疫細胞是最危險的衰老細胞類型，會加速其他器官衰老，從而促進全身性衰老，因此衰老的免疫細胞也成為延長健康壽命的關鍵治療靶標。
對於絕大多數慢性疾病而言，其發病率與年齡增長密切相關。在衰老過程中，免疫系統失去對病原體和癌細胞作出有效反應的能力。這種免疫功能的下降被稱為免疫衰老，其特徵是幼稚期記憶T細胞比率、CD4：CD8比率、鈣介導信號受損和胸腺萎縮的變化。
此外，許多免疫細胞類型也會不斷衰老，表達p16INK4a（CDKN2A）和p21CIP1 （CDKN1A）水平增加，以及衰老相關分泌表型（SASP）。這些年齡相關的變化限制了疫苗的有效性，增加了疾病易感性，並導致老年人的死亡率。
此前的研究發現，在實驗小鼠中降低ERCC1-XPF內切酶的表達會破壞DNA損傷的修復，加速內源性氧化損傷和衰老細胞在小鼠多種組織中的積累，這導致了與小鼠和人類老年相關的疾病和組織病理學的過早發作。
因此，在這項研究中，為了明確免疫系統老化對機體老化的貢獻，研究團隊在小鼠造血細胞中選擇性刪除了Ercc1基因，從而僅在免疫系統中增加內源性DNA損傷負擔增加而導致的免疫細胞衰老。
研究人員發現，這些小鼠在健康發育到成年後表現出免疫衰老的過早發生，其特徵是特異性免疫細胞群的損耗和衰老以及免疫功能受損，並與野生型小鼠在衰老過程中發生的變化類似。
造血細胞中Ercc1的缺失會導致免疫系統的加速老化
值得注意的是，這些刪除了Ercc1基因的小鼠的非淋巴器官也顯示出衰老和損傷的增加，這表明衰老的免疫細胞可以促進全身性衰老。此外，研究人員將這些基因敲除小鼠或老年野生型小鼠的脾細胞移植到年輕小鼠之後，也會加速後者的衰老。
老化的免疫系統驅動非淋巴器官的衰老和組織穩態的喪失
研究人員還使用雷帕黴素治療這些基因敲除小鼠——雷帕黴素可降低免疫細胞中的衰老標記物、提高免疫功能，結果表明經過治療後的基因敲除小鼠的衰老表型得到明顯好轉。這進一步證實了衰老的免疫細胞對全身性衰老的促進作用。
將老化的脾細胞移植到年輕小鼠體內會加速它們的衰老
最後，該研究的通訊作者 Laura Niedernhofer 教授表示：「既然我們已經確定了哪種細胞類型是最有害的，這項工作將引導我們開發靶向衰老免疫細胞的衰老解藥。我們還希望它能幫助指導免疫細胞群中的生物標記物的發現，幫助判斷哪些人有組織損傷和快速老化的風險，從而判斷哪些人最需要衰老治療。」
參考文獻：
1. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658. doi:10.1111/acel.12344
2. Yousefzadeh, M.J., Flores, R.R., Zhu, Y. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03547-7
