撰文 | 雪月
胃腸道健康取決於適應性免疫系統對食物中外來蛋白的耐受性。然而矛盾的是，免疫系統也會產生炎症反應攻擊外來物質。儘管外來食物蛋白會通過MHCII遞呈給CD4+T細胞，但通常不會引發炎症反應。這種耐受性歸因於食物抗原特異性T細胞的死亡和功能失活。但是在個體中與耐受相關的正常T細胞庫的調控機制還不清楚。
近日，來自明尼蘇達州大學的Marc K. Jenkins團隊在Nature上發表題為Immune tolerance of food is mediated by layers of CD4+ T cell dysfunction 的文章。本研究開發了一套分離食物蛋白肽相關多克隆CD4+T細胞的方法，並利用單細胞轉錄組分析鑒定出了佔據主導的為Treg和Th lin-細胞。Th lin-細胞可以利用IL-2分化為Treg細胞參與口服耐受。
作者研究了小麥蛋白肽特異性CD4+T細胞，以此來評估機體對事物抗原的正常反應。作者從麥醇溶蛋白中鑒定出一種與MHCII結合的肽，並製作了可以識別包含有麥醇溶蛋白的MHCII的具有熒光基團標記的四聚體。使用該四聚體來研究小鼠中的同源T細胞，並通過磁珠富集後進行流式分析。作者發現隨着小鼠暴露於含麥醇溶蛋白的飲食時間不斷增加，二級淋巴器官中富集的細胞數也不斷增加。其中10%為naïve T細胞，60%為Treg細胞，5%為CXCR5+的TFH細胞，很少有表達T-bet和RORγt的Th1和Th17細胞。約25%富集的細胞中缺乏這些標記物，但是卻表達T細胞無能標誌物FR4和CD73，這些細胞作者稱為Th lin-細胞。作者又用其他外來肽或者正常飼料餵食小鼠證明了Th lin-和Treg細胞是識別外來蛋白肽的主要細胞群。源頭分析發現Th lin-細胞主要起源於肝腸二級淋巴器官。
接下來作者開始分析Th lin-細胞。單細胞轉錄組分析表明Th lin-是一種複雜的細胞混合物，可以分為5個亞群，佔主導的為TFH樣和naïve 樣T細胞。如果給與霍亂毒素處理，則會增加TFH Th1和Th17細胞的比例，減少Treg細胞，但不會完全消除Th lin-細胞。而分析Th lin-的功能發現Th lin-是無能Treg前體細胞。分析發現Th lin-比Th1 和Th17產生IL-2的能力低。Th lin-在受到肽和poly I:C處理後產生Th1的效率低於naiveT 細胞，並且會產生更多的Th lin-細胞和Treg細胞。如果阻斷IL-2，則會阻止Th lin-細胞變成Treg細胞。Treg可以抑制在肽餵養期間同源TFH和Th1的產生，但是卻不是Th lin-細胞形成所必需的。作者又在動物模型中探討了Treg 和Th lin-細胞的免疫耐受功能。作者發現餵食肽的小鼠再給與poly(I:C)處理後，T細胞數量增加了16倍；而未餵食肽的小鼠處理後T細胞數量增加了200倍。肽免疫後的小鼠中Th1細胞比例較低，但Treg沒有明顯高於未處理組小鼠。如若刪除Treg細胞，在肽餵養小鼠中Th1明顯上升。這些結果表明Treg和Th lin-細胞對於口服耐受中發揮重要作用。
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https://doi.org/10.1038/s41586-022-04916-6
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