膠質瘤是中樞神經系統中最致命、最常見的腫瘤。在手術干預和積極的放化療後，許多膠質母細胞瘤(GBM)患者的預後仍然很差。近年來，免疫結合點抑製劑如程序性細胞死亡-1/程序性細胞死亡配體1(PD-1/PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)抑製劑已被用於腫瘤免疫治療，並在提高臨床治療水平方面取得了突破性進展。
膠質母細胞瘤(Gbms)中免疫細胞的高侵襲導致免疫治療抵抗。新的證據表明，鋅指天冬氨酸-His-環型(ZDHHC)棕櫚酰基轉移酶參與調節腫瘤的進展和免疫微環境。
圖片來源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.030
近日，來自武漢大學中南醫院的研究者們在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜誌上發表了題為「Palmitoyl transferases act as potential regulators of tumor-infiltrating immune cells and glioma progression」的文章，該研究發現表明，ZDHHC的抑制抑制了膠質瘤細胞的活力和小膠質細胞的浸潤。靶向ZDHHC可能在腦膠質瘤的治療中很有前途。
在本研究中，來自癌症基因組圖譜(TCGA)和倫勃朗數據庫的大量膠質瘤患者被納入對膠質瘤中ZDHHC的組學分析。採用CCK-8、流式細胞儀、實時定量聚合酶鏈式反應、Western blotting和Transwell等方法檢測ZDHHC對膠質瘤細胞和小膠質細胞的抑制作用。
研究者發現在23個ZDHHCs中有5個(ZDHHC11、ZDHHC12、ZDHHC15、ZDHHC22和ZDHHC23)在膠質瘤中異常表達，並可能通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路發揮作用。
進一步的結果表明，用2-溴丙咪酸酯(2-BP)抑制ZDHHCs可抑制膠質瘤細胞的活力和自噬，並促進細胞凋亡。靶向ZDHHC也提高了膠質瘤細胞對替莫唑胺(TMZ)化療的敏感性。此外，ZDHHC的抑制作用減弱了膠質瘤細胞在體內外誘導的小膠質細胞的遷移能力。
ZDHHC12和ZDHHC22在腫瘤中的免疫細胞浸潤分析
圖片來源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.030
綜上所述，本研究綜合分析了ZDHHC在膠質瘤中的表達譜和預後價值。事實上，研究者發現5種ZDHHCs (ZDHHC11, ZDHHC12, ZDHHC15, ZDHHC22和ZDHHC23)在膠質瘤中有差異表達，並且這些ZDHHCs的表達與患者的預後相關神經膠質瘤。
研究結果還表明，ZDHHC可能通過PI3K/AKT信號通路調節膠質瘤的進展和免疫細胞的侵襲。此外，抑制ZDHHC抑制了膠質瘤中的細胞增殖和自噬，並增加了細胞對TMZ的敏感性。
更重要的是，ZDHHC抑制作用減弱了膠質瘤細胞誘導的小膠質細胞遷移。這些結果表明，ZDHHC可能是治療膠質瘤的有前途的治療靶點。然而，該研究的局限性在於沒有提供更多的活體結果。
