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速來打開全新研究進展！
隨着對非小細胞肺癌（NSCLC）生物學本質的不斷探索與揭示，NSCLC精準治療蓬勃發展，除了EGFR、ALK等常見靶點以外，HER2也成為全球研究者關注的熱點與焦點，目前已有多種在研靶向HER2的藥物。一年一度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會於6月3-7日舉行，給全球癌症診療領域醫生和從業者帶來前沿、權威的學術盛宴。本文摘取了本次ASCO大會上部分HER2靶點相關的NSCLC領域研究，以饗讀者。
中國NSCLC患者HER2的突變情況和特徵「揭秘」
HER2突變已成為NSCLC的治療靶點，但其臨床病理學特徵尚未詳細闡明。在本回顧性研究中，研究者使用二代測序（NGS）檢測HER2激活突變（摘要號：8546）[1]。
在21745例NSCLC患者共發現686個HER2激活突變，12例患者攜帶雙HER2激活突變。在這12例患者中，平均年齡為58歲（範圍為13-90歲），59.6%的患者為女性，88.2%的患者被診斷為肺腺癌。674例患者檢測到47個HER2激活突變亞型，最常見的激活突變是Y772\U A775dup（55.0%，371/674），其次是G776delinsVC（8.3%，56/674）、S310F（7.7%，52/674）、G778\U P780dup（5.6%，38/674）和V659E（4.1%，28/674）。
HER2激活突變最常發生在酪氨酸激酶結構域（TKD）（80.1%），包括20號外顯子（76.2%）、19號外顯子（3.0%）和21號外顯子（1.2%）突變。此外，13.2%的HER2激活突變發生在細胞外結構域，5.5%發生在跨膜結構域。
圖1 中國NSCLC患者HER2激活突變的突變特徵
23.1%（156/674）HER2激活突變患者可評估並發突變、腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星不穩定性（MSI）狀態。在這些患者中，HER2激活突變最常與TP53（54/156）和EGFR（21/156）發生共突變。非TKD突變患者的EGFR突變頻率遠高於TKD突變患者（56.7%vs3.2%，P<0.001），但TP53無差異。所有這些患者均為微衛星穩定型（MSS）和低腫瘤突變負荷（TMB）。
HER2 20號外顯子插入突變NSCLC的真實世界頻率
HER2 20號外顯子插入突變是圍繞20號外顯子的兩個關鍵區域聚集的框內插入或重複：α-C螺旋[氨基酸（AA）770-774]，α-C螺旋後的環[氨基酸（AA）775-783]。本研究使用來自NSCLC患者的真實單倍體基因組數據，通過插入位點確定HER2 20號外顯子插入突變的頻率（摘要號：e15026）[2]。
從單倍體基因組數據來看，18205例NSCLC患者中有284例（1.56%）存在HER2 20號外顯子插入突變：72.2%位於螺旋中，27.8%位於環中。最常見的3個插入位點是Y772\U A775dup（71.5%）、G776delinsVC（11.3%）和G778\U P780dup（6.0%）。
表1 HER2 20號外顯子插入突變的類型
HER2突變NSCLC患者對於免疫治療反應欠佳
免疫檢查點抑製劑（ICIs）對HER2突變（包括HER2 20號外顯子插入）的NSCLC患者的療效不佳。本研究旨在探討ICIs對攜帶HER2 20號外顯子插入和非攜帶HER2 20號外顯子插入突變的NSCLC患者的療效和免疫特徵（摘要號：2591）[3]。
研究共納入117例符合條件的患者，其中37例接受了後續ICIs治療。與非攜帶HER2 20號外顯子插入突變的NSCLC患者相比，攜帶HER2 20號外顯子插入突變患者的PD-L1 TPS評分並無顯著差異，但突變數顯著降低（3.0 vs.6.2 muts/人，p<0.01）。
在接受ICIs的37例患者中，與攜帶HER2 20號外顯子插入突變患者相比，非攜帶HER2 20號外顯子插入突變患者的中位無進展生存期（PFS）（13.5 vs.4.4個月，HR：0.31，95%CI：0.14-0.71）以及中位中生存期（OS）都較長（27.5 vs.8.1個月，HR：0.47，95%CI：0.20-1.14）（如下圖）。
圖2 研究PFS&OS結果
此外，攜帶HER2 20號外顯子插入突變患者的腫瘤基質中的CD4+T細胞密度似乎低於非攜帶HER2 20號外顯子插入突變患者（300.5 vs.1288.0/mm2，p=0.08）。
另一項研究評估了HER2擴增的NSCLC患者接受ICIs治療的有效性。18例轉移性HER2擴增的NSCLC患者在進展後單獨接受ICI作為一線治療或後續治療，組織學亞型包括腺癌（78%）和鱗狀細胞癌（22%）。中位TMB為9.2muts/Mb，中位OS為11個月（95%CI：4-37）；6個月和12個月生存率分別為67%（95%CI：40%-83%）和49%（95%CI：25%-70%）；中位PFS為2個月（95%CI：1-7）（摘要號：e21098）[4]。總之，HER2擴增的NSCLC患者對ICIs治療的反應不佳。
ctDNA水平監測或能用於預測Poziotinib療效
血漿樣本中的循環腫瘤DNA（ctDNA）水平能夠實時評估患者治療期間腫瘤突變狀態和腫瘤負荷。Poziotinib是一種口服HER2-TKI，用於治療攜帶HER2 20號外顯子插入突變的NSCLC患者。
在本研究中，研究者評估了一線以及二線使用Poziotinib的NSCLC患者系列血漿樣本中HER2 20號外顯子插入突變以及其它驅動基因的變化，並比較了根據RECIST1.1標準評估的臨床療效。研究者收集了入組患者在基線檢查時、C3D1（第3周期第1天）時、每隔一個周期的第1天的血漿樣本，直到疾病進展（摘要號：3051）[5]。
研究共入組了23例NSCLC患者（包括一線與二線），基於血漿樣本與基於組織的二代測序（NGS）的一致性為95%。7例患者通過C7D1（第7周期第1天）進行了系列檢測，以評估並比較ctDNA動態變化與臨床療效。每天一次服用16mg Poziotinib的7例連續受試患者中，有5名（71%）患者在C3D1處檢測不到HER2 20號外顯子插入突變，這與腫瘤反應相關。在5例患者中，有2例患者觀察到腫瘤逃逸（PD），這與剩餘3例≥部分緩解（PR）患者血漿中HER2 20號外顯子插入突變變異等位基因頻率（VAF）的增加相關。值得注意的是，ctDNA中HER2 20號外顯子插入突變VAF增加發生在腫瘤逃逸之前。
因此，連續監測ctDNA是一種潛在的預測治療反應和疾病進展的生物標誌物，未來仍需要在更大的人群中進行評估。
本次ASCO大會上更新的HER2相關研究給予了臨床醫生以新思路，希望隨着研究的不斷進展，HER2突變NSCLC能夠有進一步的突破，HER2突變NSCLC患者將迎來更多治療選擇。
參考文獻：
[1] Fan Xu, et al. Molecular characteristics of ERBB2-activating mutations in Chinese patients with NSCLC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8546)
[2]Li Yang, et al. Real-world frequency of non-small cell lung cancer with ERBB2 exon 20 insertion (Exon20ins) mutations by site of insertion. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e15026)
[3]Hai-Yan Tu, et al. Efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with non–small cell lung cancer harboring ERBB2 exon 20 insertions and non-ERBB2 exon 20 insertions. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 2591)
[4]Raymond DeMatteo, et al. Clinical outcomes of immune checkpoint inhibitors in HER2-amplified non-small cell lung cancers. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e21098)
[5]Arunthi Thiagalingam, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) in HER2 exon 20 insertion mutations and responses in NSCLC HER2 exon 20 insertion treated with poziotinib. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3051)
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