王碩：中國科學院微生物研究所研究員，中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室腸道粘膜免疫與疾病調控研究組組長
簡介：中國科學院微生物所研究員，博士生導師，課題組長。2006 年畢業於浙江大學獲得生物工程學士學位，2012 年獲得中科院生物物理所博士學位，同年留所工作，2015 年底晉陞為生物物理所研究員。2019 年加入中科院微生物所擔任課題組長。主要從事腸道天然免疫淋巴細胞調控和免疫應答的研究，作為第一/共同第一和共同通訊作者在 Cell、Immunity、Nature Immunology、Cell Stem Cell 等雜誌發表研究論文 10 余篇。2017 年獲得國家自然科學基金優秀青年科學基金。
各位同行，大家好。我是來自中科院微生物研究所的研究員王碩，非常高興來到熱心腸研究院，和大家分享一些關於腸道黏膜免疫的知識。
相信大家在前面的一些報告中已經了解到很多關於腸道疾病和腸道菌群的內容，那麼，與它們密切相關的腸道黏膜免疫是如何工作的呢？讓我們來了解一下。
我的分享內容包括以下 4 個方面：黏膜免疫的發展史、腸道黏膜免疫系統的組成、消化道疾病與黏膜免疫，以及腸道菌群與黏膜免疫。
首先讓我們來了解一下黏膜免疫的發展簡史。
免疫學的發展史也是我們人類與疾病鬥爭的歷史。
天花大家非常熟悉，這是一種非常烈性的病原，曾經在世界範圍內造成了非常嚴重的影響。
而在中國古代流傳着這樣一種能夠預防天花的技術，也就是左邊這張圖。他們是在幹什麼呢？是將天花病人的痘痂磨成粉以後，吹到健康人的鼻腔中，以避免健康人感染天花病毒。這也就被稱作「種痘不得痘」的這樣一種說法，而這樣一種免疫方式也是基於鼻腔黏膜而獲得的保護性免疫。
到了英國，琴納醫生髮明了牛痘的接種方式，最終引起了疫苗學的發展。
隨着微生物學的發展，法國科學家巴斯德研製了很多減毒疫苗，包括以狂犬病減毒疫苗在內的各種減毒疫苗，這推動了疫苗學的發展。
巴斯德博士成立了巴斯德研究所，而在巴斯德研究所的推動下，另外一位俄羅斯科學家研製出了口服細菌獲得免疫保護的方法，也就是我們所說的口服疫苗。這種方式其實就是通過消化道黏膜介導了保護性的免疫應答反應。
而在口服疫苗的發展過程中，最為成功的應該就是脊髓灰質炎的口服疫苗，也就是我們所熟悉的糖丸。脊髓灰質炎口服疫苗的成功極大地抑制了小兒麻痹症的發展。
隨着各類疫苗的發展，黏膜免疫學也逐漸發展起來。其中包括了腸道派氏結的發現、腸道潘氏細胞的發現、腸道的黏膜耐受機制發現、確定了分泌型和血清型的 IgA，以及 1982 年發現腸道的 M 細胞等等。
隨着現代免疫學的發展，腸道黏膜免疫學的發展也得到了極大的推進，那麼我們知道黏膜免疫與疾病和生理都有密切的聯繫。
在病理調節方面，許多的病原體——·應該說包括 90%以上的病原體，都是通過黏膜系統感染人體的。其中，病毒包括了我們所熟知的呼吸道病毒——新冠、流感等等，還有腸道病毒。細菌感染也是同樣如此，結核和沙門氏菌都是通過黏膜進入我們的身體。黏膜免疫與炎症和腫瘤也是有着密切的關係。
除此以外，黏膜免疫對於生理調節也有着非常重要的作用。它能夠與共生菌互作，能夠介導免疫與神經的調節，能夠介導免疫與代謝的調節，而免疫耐受同樣也是黏膜免疫中的一個重要的科學問題。
那麼，腸道黏膜免疫系統是如何組成的呢？
在介紹腸道黏膜免疫系統組成之前，想先跟大家介紹一下腸道黏膜上皮的屏障結構。
上面是一個腸道的腸鏡示意圖，而下面是小腸和結腸的一個模式圖。
腸道上皮之間有着非常緊密的聯繫，而腸道上皮之外有着黏液層。黏液層中包含着許多的小分子物質，比如說抗菌肽、防禦素等等，還有大分子物質像 IgA 等等。當然還有我們所熟悉的腸道菌群。
上皮和黏液層組成的屏障結構，能夠防禦大部分的病原體的入侵。而如果突破了腸道屏障，病原體入侵我們腸道以後，腸道的免疫系統就會構建出一個保護性的屏障。
腸道的黏膜免疫系統主要是腸道相關的淋巴樣組織，其中包括了派氏淋巴結、腸系膜淋巴結、腸道上皮細胞下的固有層，還有一些獨立的淋巴濾泡。它們之間相互聯繫，又相互獨立，組成了腸道免疫的屏障。
右邊這張圖就是小鼠腸道的 H&E 染色切片，這樣一個凸起的部分就是派氏淋巴結。
我們來了解一下什麼是派氏淋巴結。
左邊這張圖中，派氏淋巴結是位於腸道壁上的一個凸起的淋巴組織。它跟淋巴結的組織非常類似，它有着淋巴濾泡 和T細胞區。
而派氏淋巴結有一個非常獨特的地方，是在它的頂端——也就是靠近腸腔的部分，有一個非常特別的上皮細胞——微褶皺細胞，簡稱 M 細胞。這種細胞能夠捕獲抗原，並將捕獲的抗原傳遞給 DC 細胞（樹突狀細胞），而 DC 細胞進一步將抗原遞呈給 T 細胞，介導了適應性的免疫應答。
因此，派氏淋巴結對於腸道黏膜免疫的誘導，是一個非常重要的位點。
在腸道上皮的下方是腸道的固有層。固有層中包含着眾多的免疫細胞，其中包括了 T 細胞、B 細胞、ILC 細胞——就是固有淋巴樣細胞，還有 DC 細胞、巨噬細胞、粒細胞等等。數量繁多的免疫細胞群，構建了腸道黏膜免疫的堅固的屏障。
右邊這張圖是我們做的小鼠腸道的熒光染色切片，其中能夠看到眾多的免疫細胞類型的分佈。
除了固有層以外，在腸道上皮之間也有一些淋巴細胞，叫做上皮內淋巴細胞。
它們主要位於上皮單細胞之間，主要包括了一些天然存在的上皮內淋巴細胞，包括 αβ T 細胞以及 γδ T 細胞，還有一些誘導型的 T 細胞。
它們主要的功能是清除病原體，保證上皮細胞的完整性。當然它們另一方面也會導致慢性的炎症。
通過上面的一些介紹，我們了解了腸道黏膜免疫系統的組成。其中包括了上皮細胞內的淋巴細胞；還有上皮下方的固有層，其中包含了 T 細胞、B 細胞、DC 細胞、巨噬細胞、ILC 細胞、粒細胞等等；還有派氏結——一個腸道黏膜免疫的誘導部位，其中包括了 M 細胞、T 細胞、B 細胞等。
在遇到病原體入侵的時候，首先抵禦病原體的是腸道的屏障結構。如果屏障結構受到損壞的話，那我們的腸道黏膜免疫系統就會啟動。
M 細胞會捕獲抗原，並將抗原傳遞給 DC 細胞，DC 細胞進一步遞呈抗原給T細胞，介導 T 細胞的活化。同時，DC 細胞和 T 細胞又能夠活化 B 細胞，使其變為漿細胞。活化的 B 細胞和 T 細胞還能夠遷移到固有層，介導免疫應答反應。
這也就是腸道黏膜免疫系統的一個比較初步的工作模式。
那麼，腸道疾病與腸道黏膜免疫之間有着怎樣的關係呢？其實，腸道黏膜免疫的穩態平衡與腸道的疾病之間有着密切的關係。
這是一個非常簡單的平衡蹺蹺板的模式圖。
當致病菌侵入腸道以後，我們的免疫效應細胞會迅速地增加，介導致病菌的清除。如果致病菌清除以後，效應細胞會減少，從而達到穩態平衡。
但如果效應細胞不能夠及時地減少，或者持續維持高度的活化狀態，或者持續地受到病原體入侵的刺激，那麼穩態就會被打破。
另一方面，如果免疫調節細胞，例如像 TReg（調節性 T 細胞）這樣一種抑制性的細胞，它的功能受到損傷或者被抑制，這樣一個平衡也會被打破，從而導致腸道的疾病。
在腸道細菌感染過程中，腸道的黏膜免疫是如何調節的呢？
在遇到病原體的時候，DC 細胞可以透過上皮細胞捕獲病原體的抗原，然後對其進行加工，加工以後的抗原遞呈給 T 細胞，介導 T 細胞的活化。活化後的 T 細胞通過分泌一些細胞因子，促進了上皮細胞分泌抗菌肽。
另一方面，T 細胞和 DC 細胞還能夠活化 B 細胞，使B細胞變成能夠產生 IgA 的漿細胞，漿細胞分泌的 IgA 也能夠抵禦病原體的入侵。
在這個過程中，我們可以看到 T 細胞以及很多免疫細胞分泌的細胞因子，它同樣也是炎性的細胞因子。
那就是我們要討論的第二個問題——腸道炎症與腸道黏膜免疫的調節。
炎性腸道疾病 IBD 大家都不陌生，那麼在 IBD 的發生髮展過程中，黏膜免疫是如何調節的呢？它的調節分為以下 4 個階段。
首先是腸道黏膜屏障的破壞。由於一些基因或者外界環境的因素，腸道的屏障受到破壞以後，一些細菌和病原體能夠進入到我們的腸道中，造成一種急性的炎症反應。
由於急性的炎症反應，免疫細胞能夠將細菌或者是病原體進行清除。如果在這個過程中，免疫細胞持續活化或者是病原體持續刺激免疫系統，另一方面調節性細胞的功能又受到了抑制，那麼這樣一個免疫的穩態就會被打破。
持續性的炎症就會引發腸道炎症，或者是炎性腸道疾病的產生。
另一方面，腸道的腫瘤與腸道黏膜免疫的調節也有非常密切的關係。
腸道腫瘤的發生髮展也是分為了很多的過程。
首先像剛才介紹的，由於腸道黏膜屏障的破壞，病原體進入腸道，然後腸道的免疫系統會發生一系列的免疫反應來抵禦病原體的入侵。而另一方面，免疫系統還能夠通過分泌一些細胞因子，介導腸道上皮細胞的修復。
在這個過程中，如果遇到一些基因組的突變或者其他的一些因素，導致了上皮細胞突變，最後會導致上皮細胞的異常增生。而異常增生的細胞在最開始的階段能夠被一些像 NK 細胞和 CD8[+] T 細胞所識別，通過免疫監視作用而被清除。
然而，由於一些免疫微環境的改變或者持續炎性微環境的誘發，使得免疫細胞的功能受到一些改變，比如說表達一些抑制性的分子，或者變成了分泌促進上皮細胞增殖的細胞因子的這樣一種免疫細胞的話，就能夠促進腸道腫瘤的發生髮展。
也就是說，在腸道腫瘤的發生髮展過程中，免疫細胞——特別是腸道黏膜免疫細胞，在這個過程中發揮着非常重要的作用。
那麼接下來還想跟大家分享一下，關於腸道菌群以及腸道黏膜免疫的調控。
相信在前面的很多報告中大家了解到，腸道菌群對於腸道以及腸道外的其他組織都有着非常重要的調節作用，那麼它對於腸道黏膜免疫細胞有怎樣的一個調控作用呢？
首先是腸道菌群可以調控 T 細胞的分化和功能。
腸道菌群可以通過分泌血清澱粉樣蛋白來刺激 DC 細胞或者巨噬細胞，而這個 DC 細胞和巨噬細胞又能夠進一步活化 TH17 和 TH1 細胞等等。TH17 和 TH1 細胞是兩類重要的炎性細胞，也是免疫效應細胞，它能夠刺激上皮細胞分泌抗菌肽，介導病原體的清除。
而另一方面，腸道菌群還可以通過分泌一些短鏈脂肪酸或者是多糖，同時活化另外的一群 DC 細胞和巨噬細胞，通過分泌像視黃酸或者是 IL-10 等等的細胞因子，促進調節性 T 細胞的活化，介導免疫調節作用。
也就是說，腸道菌群一方面能夠調節免疫效應細胞，另一方面也能夠調節免疫抑制性的細胞。
而在 B 細胞分化和功能方面，腸道菌群可以通過作用於腸道上皮細胞，促進腸道上皮細胞分泌 B 細胞的活化因子而介導 B 細胞的活化，或者是通過活化 DC 細胞而介導 B 細胞的活化，變成漿細胞和 IgA 的類型轉換。
因此，腸道菌群跟腸道免疫之間也有着非常密切的調控和互相的聯繫。
腸道菌群除了調控腸道以外，還可以調控其他的一些組織器官，比如我們通常所說的腸-腦軸、腸-肺軸、腸-肝軸等等。
其實在這個過程中，腸道的這些免疫細胞也能夠調控腸道以外的組織器官。
比如說，在多發性硬化症的過程中，TH17 細胞也能夠遷移到中樞神經系統；而在類風濕性關節炎的發生髮展過程中，TH17 細胞也能夠遷移到關節，誘發炎症反應；此外在過敏反應過程中，致敏的 NKT 細胞和 B 細胞也能夠遷移到肺部，介導肺部的過敏反應。
也就是說，腸道內的菌群以及腸道內的免疫細胞，它們之間可以互相作用，共同調節了人體的穩態。
這裡也是想強調的一點就是，我們在研究腸道菌群的過程中，也千萬不要忘記了腸道免疫細胞的調控作用。
這也就是我分享的所有內容。最後再次感謝熱心腸研究院的邀請，謝謝大家！
