多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，年發病率在血液系統腫瘤中位居第二1，目前仍無法治癒，幾乎所有MM患者最終都會複發，複發難治性（RR）MM的治療方案有限，患者生存結局較差。近年來MM的治療進展迅速，隨着免疫調節劑（IMiDs）、蛋白酶體抑製劑（PIs）、CD38單抗、和CAR-T療法等新型藥物和療法在臨床的應用，RRMM患者的生存狀況在過去二十年獲得了顯著改善。本文小編將為大家整理RRMM患者的治療現狀以及多種新葯在真實世界的使用情況，具體內容如下。
任重道遠，MM的複發難治嚴重影響患者生存及預後
MM是一組生物學行為和臨床表現呈顯著異質性的疾病，每例患者的MM疾病軌跡不同，但幾乎所有MM患者最終都會複發或產生耐藥性，且每次複發後的緩解深度通常會逐漸降低，緩解持續時間不斷縮短。MM的藥物治療效果會隨着疾病的多次複發而逐步削弱，導致後線複發患者的治療往往面臨更大的挑戰（圖1）2。
圖1. 以惡變為特徵的MM疾病軌跡
MM的複發嚴重影響着患者預後和生存，隨着MM複發次數增多，患者中位無進展生存期（PFS）逐漸減少，一項納入391例RRMM患者的真實世界研究3發現，接受一線治療的患者中位PFS（mPFS）為11.1個月，然而接受五線治療的患者mPFS僅為5.4個月（圖2A）。此外，複發次數增加還會導致患者總生存（OS）下降，納入1922例癥狀性MM患者的荷蘭真實世界研究4顯示，接受一線治療的患者中位OS（mOS）可達到37.5個月，隨着複發次數增加，患者mOS顯著下降，接受四線治療的患者OS僅為9.2個月（圖2B）。
圖2. 隨着複發次數增加患者mPFS和OS情況
百花齊放，新葯治療RRMM的真實世界研究驚喜不斷
對於首次複發的MM患者治療目標是獲得最大程度的緩解，延長PFS，對於多線複發MM患者應以提高患者的生活質量為主要治療目標，在此基礎上儘可能獲得最大程度緩解。目前國內外指南首先推薦RRMM患者進入臨床試驗，條件合適者可進行自體造血幹細胞移植或異基因造血幹細胞移植。新型藥物對於RRMM的治療十分關鍵，常與其他類型藥物進行聯合使用。高危患者一般選擇含IMiDs或PIs的三葯或四葯聯合方案；標危或老年患者可優先嘗試含IMiDs或PIs的兩葯聯合方案5。
隨着包括IMiDs、PIs、CD38單抗和CAR-T療法等新型藥物及新療法的不斷湧現，RRMM患者獲得了更多全新治療選擇。CD38是迄今為止RRMM治療中探索最廣泛的靶點，CD38單抗已被國內外多項指南推薦用於治療RRMM。達雷妥尤單抗（Dara）目前已經在國內可及，其聯合來那度胺、地塞米松（D-Rd）以及聯合硼替佐米、地塞米松（D-Vd）方案的療效在POLLUX研究和CASTOR研究均已得到驗證。Dara聯合方案在34例RRMM患者的真實世界研究6中也顯示出了良好的療效，所有患者總緩解率（ORR）為88%，完全緩解（CR）率為12%，非常好的部分緩解（VGPR）率為44%，部分緩解（PR）率為32%。中位隨訪16個月，mPFS和mOS尚未達到（NR），12個月PFS率和OS率分別為78%和86.5%（圖3）。
圖3. Kaplan-Meier生存曲線（A）所有患者PFS，（B）所有患者OS
除Dara外，新型CD38單抗Isatuximab（Isa）聯合治療方案同樣具有良好的抗骨髓瘤活性。基於III期ICARIA-MM和IKEMA研究，Isa聯合泊馬度胺和地塞米松（Isa-Pd）方案和Isa聯合卡非佐米和地塞米松（Isa-Kd）方案已分別獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於RRMM患者。IMAGE研究中期分析7結果已在2022年第19屆國際骨髓瘤學會（IMS）年會公布，Isa-Pd方案在法國真實世界的應用展示了良好的療效和可控的安全性。所有患者中位隨訪14.2個月，mPFS為12.4個月（95%CI 9.0–15.0），這與ICARIA-MM研究中Isa-Pd亞組結果一致（mPFS 11.1個月[95%CI 7.8–13.8]）。此項研究還首次報告了Isa-Pd在首次複發MM患者中的應用情況，僅接受過1線治療的患者尚未達到mPFS（NR；95%CI 9.6–NR），此結果表明Isa-Pd是潛在的前線治療選擇方案。另一項有關Isa-Pd/Isa-Kd的非干預性、國際、觀察性IONA-MM研究的首次中期分析8結果也在IMS大會上進行了公布，IONA-MM研究與ICARIA-MM和IKEMA研究的患者基線特徵相當，在真實世界中接受Isa-Pd和Isa-Kd方案具有可控的安全性，期待後續能有更多有關療效和安全性結果的公布。
伊沙佐米是一種口服的、具有高選擇性的PIs，一項多中心、前瞻性、觀察性研究9探索了伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松（IRd）方案在295例日本RRMM人群的真實應用情況。該研究中位隨訪25.0個月，患者mPFS為15.3個月（95%CI 12.4-19.5），未達到mOS。中位至下次治療時間（TTNT）和緩解持續時間（DOR）分別為13.2個月和29.7個月，ORR和≥VGPR率分別為53.9%和31.5%。最常見不良事件為腹瀉（27.1%）、血小板計數降低（26.4%）、中性粒細胞計數降低（25.8%）和白細胞計數降低（23.7%）。可見，在真實世界中IRd可作為RRMM患者有效且可耐受的治療選擇之一。
Belantamab mafodotin（BM）作為一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體偶聯藥物（ADC）也為RRMM的治療貢獻了力量，一項多中心回顧性真實世界研究10對101例RRMM患者進行了療效評估，結果顯示，患者ORR為45.5%，CR率為4.0%，VGPR率為13.9%，PR率為27.7%。中位隨訪11.9個月，整個患者隊列的mPFS為4.7個月（95%CI 3.5-5.9），mDOR為8.1個月（95%CI 5.7-10.5），mOS為14.5個月（95%CI 9.5-19.6）（圖4）。此研究結果表明，BM在真實世界RRMM患者治療中療效良好，ORR、DOR和毒性與DREAMM-1試驗結果相當，進一步證實了BM在RRMM後線治療中的價值。
圖4. BM應用於RRMM患者的生存情況
Idecabtagene vicleucel（ide-cel）是一種靶向BCMA的CAR-T免疫療法，一項真實世界研究11回顧性分析了美國11個中心接受ide-cel治療的RRMM患者數據。至第90天，接受評估的141例患者最佳ORR為86%，≥CR率為42%。中位隨訪5.3個月，mPFS為8.9個月，mOS未達到。安全性方面，ide-cel在此研究中毒性與KarMMa試驗相似，82%患者出現細胞因子釋放綜合征（CRS），18%患者出現神經毒性。以上結果表明，ide-cel標準治療在真實世界RRMM患者中的安全性和療效與II期KarMMa試驗相當（圖5），是RRMM患者的優選治療方案，具有良好的應用前景。
圖5. ide-cel應用於臨床試驗及真實世界RRMM患者的PFS和OS
總結和展望
MM作為一種異質性較強的惡性血液腫瘤，患者終將陷入複發難治困局，且隨着治療線數的增加，RRMM患者緩解及生存情況愈發不佳，亟需新葯和新療法以改善治療現狀，延遲生存期。新葯時代，各種新型治療方式紛至沓來，極大地豐富了RRMM患者的治療選擇。多項真實世界研究顯示，以CD38單抗、ADC和CAR-T為代表的治療方案在實際應用中療效和安全性突出，展示了優異的應用前景，期待其在未來能為更多RRMM患者帶來臨床獲益！
*Isatuximab尚未在中國大陸地區獲批
MAT-CN-2224085
參考文獻：
1. 中國多發性骨髓瘤診治指南（2021修訂版）
2. Kurtin SE. Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. J Adv Pract Oncol 2013; 4(Suppl 1):5-14
3. Jagannath S, et al. Expert Rev Hematol.2016 Jul;9(7):707-17.
4. Verelst SGR, et al. Hemasphere. 2018;2(4):e45.
5. 2022 CSCO惡性血液病診療指南
6. Fucci L, et al. Leuk Res Rep. 2022 May 30;17:100330.
7. Xavier Leleu,et al. 2022 IMS. P-255
8. Thomas Martin, et al. 2022 IMS. P-258
9. Masaki Iino, et al. 2022 IMS. P-248
10. Tamir Shragai, et al. 2022 IMS. P-114
11. Doris Hansen, et al. 2022 IMS. OAB-004
編輯：Hui-Y
審校：Irena
排版：moly
執行：moly
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