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RA治療領域再添有力新武器，選擇性JAK抑製劑解鎖RA緩解新思路。
類風濕關節炎（RA）是一種慢性、高致殘性自身免疫病，據初步估計，我國現有RA患者約500萬人[1]。RA以關節腫痛為最常見臨床表現，病情多反覆且逐漸加重，最終導致關節結構破壞，造成殘疾[1]。RA不僅造成患者身體機能、生活質量和社會參與度下降，也給患者家庭和社會帶來巨大的經濟負擔[2]。
目前RA尚無治癒方法，探索合理的治療策略和高效的治療手段，提高RA臨床緩解率，改善患者預後，歷來備受風濕免疫學界關注。今天，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科主任張志毅教授帶我們一起深入探析RA的治療現狀與困境、以及靶向治療如何助力RA臨床緩解率的提高。
RA臨床緩解率不容樂觀，
靶向治療或為突破口
近年來，隨着RA領域早期識別、疾病評估、治療策略的進步，以及新葯的應用，極大地改善了RA患者的預後，臨床緩解已經成為可以實現的目標[3]。目前早期治療和達標治療是RA最重要的治療策略，臨床緩解則是RA治療的首要目標，對長病程患者可選擇低疾病活動度為替代治療目標[4]。
然而，目前部分RA患者仍無法實現臨床緩解，甚至沒有達到低疾病活動度[3]。在亞太地區，RA緩解率低，且各國之間緩解率有所差異[5]。我國RA達標治療也遠遠不足，臨床緩解率並不理想[6]。CREDIT登記研究數據顯示，我國RA患者單用傳統合成改善病情抗風濕藥物（csDMARDs）治療3個月，55%的患者病情改善不足；單用csDMARDs治療6個月，多達60%的患者未達治療目標[6]。尋找高效、安全的治療方案，提高RA臨床緩解率迫在眉睫。
可喜的是，隨着靶向治療的飛速進展，越來越多的RA患者病情得到控制，甚至完全緩解，預後已有明顯改善。一項亞太地區的多中心、真實世界研究表明，生物製劑DMARDs（bDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）的使用與較高的RA臨床緩解率相關[5]。我國2022版RA診療規範指出，csDMARD治療3個月疾病活動度改善＜50%或6個月未達標，且合併預後不良因素者，應及早聯用bDMARD或tsDMARD治療[4]。2019年EULAR指南也建議，初始csDMARDs治療未達標、且合併預後不良因素者，應聯用bDMARDs/ tsDMARDs治療[7]。因此，靶向治療或能成為提高RA臨床緩解率的重要突破口。
選擇性JAK抑製劑閃耀登場，
解鎖RA緩解新思路
回顧RA靶向治療發展史，從bDMARDs到tsDMARDs，RA的靶向治療手段不斷豐富，推動了RA治療目標的升級。JAK抑製劑屬於tsDMARDs，與bDMARDs抑制單個炎性因子不同，JAK抑製劑可同時抑制依賴JAK通路的多種炎性因子[4]，為RA患者提供了新的治療選擇。
JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2共4種亞型[8-10]。既往的JAK抑製劑多為非選擇性抑製劑，已被證明可有效控制RA病情，但也存在安全性方面的風險，例如由於過度抑制JAK2導致貧血[11]。選擇性JAK抑製劑在原則上可以保持療效和提高安全性，選擇性阻斷一個JAK亞型可以抑制特定的生物學功能，同時允許其他依賴於JAK的細胞因子正常發出信號[11]。因此，選擇性JAK抑製劑的研發成為目前的一個重要趨勢。
烏帕替尼緩釋片是針對JAK1定製開發的新型藥物，對JAK1具有高親和力和選擇性，不僅可以通過阻斷IL-6、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等炎症關鍵信號通路，從而控制炎症[8-11]，還可以避免由於抑制其他JAK亞型而帶來的不良反應，為RA治療帶來了新希望。
選擇性JAK抑製劑登陸中國，
RA治療再添利器
2022年3月25日，國家藥品監督管理局（NMPA）批准烏帕替尼緩釋片用於治療對一種或多種TNF抑製劑應答不佳或不耐受的中度至重度活動性RA成人患者。這標誌着烏帕替尼緩釋片成為我國首個且目前唯一獲批用於治療RA的選擇性JAK抑製劑，為國內患者帶來了創新的治療選擇，有望幫助更多RA患者實現治療達標，提高生活質量。
縱觀既往研究可以發現，烏帕替尼緩釋片在RA治療領域具有出色的表現，可以兼顧療效和安全性。
■全面、持久提高緩解率：
SELECT-COMPARE研究的持續長期延長（LTE）研究評估了烏帕替尼緩釋片與阿達木單抗治療RA患者3年的長期療效，結果顯示，烏帕替尼緩釋片聯合甲氨蝶呤組在第26周、第48周、第72周、第120第、第156周達到CDAI≤10、CDAI≤2.8、DAS28-CRP<3.2、DAS28-CRP<2.6的患者比例均高於阿達木單抗聯合甲氨蝶呤組（圖1）[12]。這意味着，與阿達木單抗相比，烏帕替尼緩釋片可以實現更好的臨床緩解和低疾病活動度，且療效可持續3年。
圖1：治療3年期間，達到CDAI≤10、CDAI≤2.8、DAS28-CRP<3.2、DAS28-CRP<2.6的患者比例
#P<0.05，##p<0.01，###p<0.001
■中國人群中同樣出色：
一項研究評價了烏帕替尼緩釋片聯合csDMARDs治療中國、韓國、巴西的對csDMARDs應答欠佳的RA患者的療效，最終烏帕替尼緩釋片聯合csDMARDs與安慰劑聯合csDMARDs組各納入中國患者114例、韓國患者29例，巴西患者26例[13]。結果發現，治療12周後，烏帕替尼緩釋片聯合csDMARDs組達到DAS28-CRP<2.6、CDAI≤2.8的患者比例高於安慰劑聯合csDMARDs組（圖2）[13]。這表明，烏帕替尼緩釋片治療中國、韓國、巴西的RA患者，同樣可以實現高緩解率。
圖2：治療12周，達到DAS28-CRP<2.6、CDAI≤2.8的患者比例
*p≤0.05，***p≤0.001 vs 安慰劑；[*]p≤0.05， [**]p≤0.01，[***]p≤0.001，帶的p值為名義值（未校正多重性）
■長期安全耐受：
SELECT-COMPARE研究表明，烏帕替尼緩釋片治療RA患者的總體安全性與阿達木單抗基本相似[14]，而後續LTE研究發現，烏帕替尼緩釋片治療RA患者3年，未出現新的安全性風險[12]。長達4.5年的安全性數據亦證實，烏帕替尼緩釋片長達4.5年的安全性與阿達木單抗、甲氨蝶呤均相似，未顯著增加額外的不良事件風險[15]。
如今，我國RA達標治療遠遠不夠，臨床緩解率仍不容樂觀，靶向治療的應用有望提高RA臨床緩解率。烏帕替尼緩釋片作為目前首個且唯一獲批RA適應症的選擇性JAK抑製劑，可全面、持久地提高RA臨床緩解率，在中國人群中也表現出高緩解率，長期安全性和耐受性良好，為中國RA治療提供了有力新武器。
專家簡介
張志毅教授 博士生導師
哈爾濱醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科主任
黑龍江省醫學科學院中俄醫學研究中心感染與免疫研究所副所長
中華醫學會內科學分會常委
中華醫學會風濕病學分會第九屆、第十屆副主任委員
中華醫學會內科學分會免疫凈化及細胞治療學組名譽組長
中國醫師協會風濕免疫科醫師分會副會長
中國醫師協會風濕免疫科分會骨關節炎學組組長
中國風濕免疫病醫聯體聯盟副理事長
中國醫藥教育協會骨質疏鬆專業委員會副主任委員
中國康復醫學會風濕病專業委員會副主任委員
中國中藥協會風濕免疫病藥物研究專業委員會副主任委員
東北三省風濕免疫病專科聯盟主席
黑龍江省醫學會風濕病學會主任委員
黑龍江省醫師協會風濕免疫科分會主任委員
黑龍江省風濕免疫病專科醫聯體聯盟主席
衛生部五年制規劃教材《內科學》第7版、第8版、第9版編委
衛生部八年制規劃教材《內科學》第3版編委
《中華風濕病雜誌》編委
《中華內科雜誌》編委
《中華臨床免疫與風濕病》常務編委
《風濕病新視點》（中文版）副主編
《醫學參考報·風濕免疫頻道》副主編
《ARD雜誌中文版》副主編
《中國狼瘡雜誌》副主編
曾獲黑龍江省優秀青年崗位能手
曾獲黑龍江省十大傑出青年
曾獲首屆「國之名醫，優秀風範」獎
參考文獻：
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[15]Cohen SB, et al. presented at EULAR 2021. POS0220.
此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平台立場。
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