中樞性甲狀腺功能減退症（central hypothyroidism, ceh），簡稱中樞性甲減，是一種相對少見的甲狀腺功能減退症，其特點為促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, tsh）對正常甲狀腺組織刺激不足從而導致遊離甲狀腺素（free thyroxine, ft4）水平降低。
目前報道的ceh的患病率為1∶（80 000~120 000），無性別差異。雖然ceh的患病率較低，但目前用於診斷和管理的臨床指標準確性欠佳，尤其在妊娠人群中缺乏治療經驗。
此外，ceh患者常伴有其他垂體激素的缺乏，尤其是促性腺激素。因此，妊娠對於ceh患者是一個巨大的挑戰。筆者報道1例ceh妊娠患者，並進行文獻檢索總結ceh患者孕期甲狀腺功能的管理方案和妊娠結局，以期為臨床提供更多經驗。
患者周某某，女性，33歲，主訴「停經28周，腹痛1 d」。患者17年前因原發性閉經和視物模糊進行垂體磁共振成像檢查，發現垂體大腺瘤。行經顱垂體腺瘤切除術，術後因局灶性神經殘留進行放射治療，病理結果示催乳素瘤。術後患者視力恢復，月經來潮。
術後1年因月經不規律複診，診斷ceh和低促性腺激素性性腺功能減退症。其他腺垂體激素水平，如8 am皮質醇、8 am促腎上腺皮質激素、催乳素、胰島素樣生長因子均正常。術後1年開始左甲狀腺素（levothyroxine, lt4）50~75 μg/d和雌二醇環丙孕酮片替代治療，甲狀腺功能控制在正常範圍，ft4值在16.34~18.66 pmol/l（範圍10.42~23.17 pmol/l），tsh值為0.008~0.016 mu/l。2019年5月患者因不孕，通過人絨毛膜促性腺激素誘導排卵後自然受孕，雙胎妊娠。促排卵期間將lt4劑量增加至100 μg/d，孕期根據患者甲狀腺功能和體重變化情況調整lt4劑量，表1展示了患者孕前和孕期的ft4、tsh水平。2020年3月患者因胎盤早剝、陰道狹窄症，於孕28+2周時行剖宮產術，分娩雙胎：男嬰，1 050 g，身高38 cm，apgar評分10分；女嬰，940 g，身高33 cm，1 min apgar評分5分，5 min和10 min時均為7分。患者分娩後，lt4減量至75 μg/d，產後1個月ft4水平為16.60 pmol/l，tsh為0.043 mu/l。
ceh妊娠病例少見，本文報道1例ceh妊娠病例，並進行文獻檢索，對7例ceh妊娠病例進行臨床特點總結（表2），以期為臨床提供更多經驗。
與原發性甲狀腺功能減退症不同，ceh常伴有其他垂體激素缺乏。文獻報道96%~98%的ceh患者存在多種內分泌激素缺乏，其中促性腺激素（卵泡刺激素或黃體生成素）缺乏最為常見，發生率約為91%。甲狀腺功能減退症可增加不孕和不良妊娠結局的風險，而同時合併性腺功能減退將使妊娠和足月分娩更加困難。因此，ceh妊娠的病例相對少見。筆者文獻複習發現，ceh合併多種激素缺乏的發生率相對較低（5/8），這也間接提示存在多種腺垂體激素缺乏的患者不易懷孕。
文獻複習的7例ceh患者中，2例ceh於孕晚期診斷，其餘均為孕前診斷。對於有垂體疾病或手術史的妊娠女性，隨着孕期雌激素和甲狀腺素結合球蛋白（thyroxine binding globulin，tbg）水平的變化，即使孕前甲狀腺功能正常，其仍可能因垂體儲備功能不足而出現甲狀腺功能減退症。對於孕前已診斷ceh的患者，許多因素影響甲狀腺功能，如孕期雌激素水平變化和促排卵治療，上述因素通常與lt4劑量增加相關。本病例ft4水平在促排卵和妊娠後顯著降低。因此，對於有垂體疾病或手術史的患者，無論在孕前是否接受lt4治療，均需在孕期密切監測甲狀腺功能並及時調整lt4治療劑量。
目前，ceh成人患者lt4的推薦初始劑量為1.2~1.6 μg·kg-1·d-1，60歲以上的成人根據體重、年齡和心血管疾病狀況進行劑量調整。對於妊娠女性，由於孕期tbg水平升高，2017年美國甲狀腺協會指南（american thyroid association, ata）和2018年歐洲甲狀腺協會（european thyroid association, eta）指南均建議，無論原發性甲狀腺功能減退症還是ceh的妊娠女性，孕期lt4劑量需增加25%~50%。本例患者妊娠期間lt4劑量增加37%，達到指南推薦的治療劑量。文獻複習總結的其餘5例孕前診斷ceh的患者，僅1例在孕期增加了lt4治療劑量。
那麼ceh妊娠女性的最佳治療目標是什麼？
對於原發性甲狀腺功能減退症，ata指南建議將tsh值控制在妊娠特異性參考範圍的下二分之一。由於垂體功能受損，tsh值並不適用於ceh患者，而ft4水平對指導lt4治療具有重要意義。有學者認為，ft4在參考範圍上限時提示治療劑量適宜。eta指南建議，由於孕期對甲狀腺激素的需求增加，妊娠ceh患者應將血清ft4維持在參考範圍的上四分之一（75%~100%）。本病例及文獻複習總結的5例有ft4參考範圍的ceh患者中，1例低於參考值範圍下限，2例處於參考值範圍下四分之一，3例位於參考範圍的50%~75%，均未達到eta推薦的治療目標。
雖然tsh並不推薦用於ceh患者，那麼孕期監測tsh水平是否具有臨床意義呢？
andersen等認為，tsh的穩定性和一致性優於ft4。eta指南建議，對於基線tsh水平高於正常範圍下限的ceh患者，較高水平的tsh提示lt4提替代治療不足。相反，如果ft4水平接近或低於正常範圍下限，尤其同時伴有tsh水平大於1.0 mu/l或甲狀腺功能減退症的臨床表現時，則提示替代治療不足。shimon等和carrozza等研究顯示，在lt4充分替代的大多數ceh患者中，tsh水平可被「抑制」（即tsh<0.1 mu/l）。然而，目前關於tsh水平建議的證據都是基於非妊娠ceh患者，上述建議是否同樣適用於妊娠ceh患者尚不清楚。本病例及文獻複習總結的7例ceh患者中，僅4例患者的tsh值低於0.1 mu/l，2例患者的tsh 值大於1 mu/l，2例孕期新診斷ceh患者的tsh水平均為3.7 mu/l，提示lt4替代不足。未來還需更多的研究對ceh妊娠患者的tsh治療目標進行探索。
甲狀腺功能減退症可以增加不良妊娠結局的發生風險。本病例及文獻複習總結的ceh女性中3例通過促排卵懷孕並發生早產。促排卵輔助生殖和多胎妊娠均可增加母體對甲狀腺激素的需求。因此，對於需要進行輔助生殖的ceh女性，不良妊娠結局的發生風險可能更高，尤其當治療不充分時。對於新生兒結局，1名男嬰出現胎兒宮內生長受限和新生兒窒息，其他新生兒的生長發育均正常。母體甲狀腺激素可調控胎兒生長發育。因此，母體孕期充分的甲狀腺激素替代治療可能有助於減少新生兒不良結局。
綜上，有垂體疾病或手術史的患者在妊娠期間應密切監測甲狀腺功能，以便及時發現ceh。對於ceh患者，孕期lt4替代治療不足的現象常見，但孕期適宜的ft4和tsh水平需要更多的研究探索。即使密切監測和治療，仍需關注ceh患者不良妊娠結局的發生風險。
信源
文章來源：《國際內分泌代謝雜誌》2024年11月第44卷第6期
張培恆1 孫偉傑2 張楊1 楊慧霞2 高瑩1
1北京大學第一醫院內分泌科，北京100034; 2北京大學第一醫院婦產科，北京100034
通信作者：高瑩，email: [email protected]
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