病例亮點薈萃:
01 垂體生長激素瘤術後殘留,藥物治療彰顯優勢
本例肢端肥大症、垂體瘤患者的病理分類為稀疏顆粒型垂體生長激素瘤,屬於高複發風險類型,術後生化未緩解,需密切隨訪並積極聯合藥物治療【1】
。患者術後生化未緩解,因此給予生長抑素受體配基(SRL)即SSA治療,先後使用奧曲肽和蘭瑞肽ATG,目前藥物治療已1年半,雖未達完全生化緩解,但生長激素(GH)和胰島素樣生長因子 - 1(IGF - 1)水平都有明顯下降,患者病情得到有效控制。
蘭瑞肽ATG 120 mg注射方案靈活優效
患者起初使用奧曲肽治療,在注射5針後,因對奧曲肽肌肉注射的心理恐懼以及注射部位疼痛、腹瀉等不良反應,換用蘭瑞肽ATG治療,患者接受度良好,且蘭瑞肽ATG 120 mg在疾病控制的前提下可延長給葯間隔(EDI)治療【2】,兼顧療效與便捷性,進一步降低治療負擔、提高依從性。
病例分享專家
深圳市第二人民醫院何新連
深圳市第二人民醫院內分泌科副主任醫師,碩士研究生
2011年畢業於廣州醫科大學代謝內分泌學專業
2012年獲中山醫科大學住院醫師規範化培訓合格證書
2018年前往中南大學湘雅二醫院進修內分泌及代謝病學
作為內分泌代謝病專科醫生,擅長糖尿病、甲狀腺疾病、腎上腺疾病、垂體疾病等診療
亞專業方向:垂體內分泌
患者基本情況
本例為一位男性患者,年齡37歲。
主訴:因「手足增粗2年,血糖升高9個月,頭暈1周。」於2023年7月收入內分泌科。
現病史:患者2年前出現手足增粗,鞋碼增大(43→45),嘴唇、舌增厚,眉弓變凸,聲音增粗低沉。9個月前因「肺膿腫」住院,查空腹血糖6.8 mmol/L,IGF結合蛋白310.8 μg/ml(3.4-6.7),IGF-1 776 ng/ml(95.73~284)。1周前無誘因出現頭暈,主要為頭部昏沉感,平卧時較嚴重,體位變化時可緩解,伴多尿。急診就診查尿常規提示尿糖4+,尿酮體2+;血糖19.02 mmol/L;糖化血紅蛋白(HbA1c)11.4%;血氣分析PH 7.391;血脂:甘油三酯 8.41 mmol/L↑,總膽固醇 5.66 mmol/L↑,高密度脂蛋白膽固醇 0.83 mmol/L↓,低密度脂蛋白膽固醇1.01 mmol/L↓;血常規、肝腎功未見明顯異常。現為求進一步診治擬「糖尿病酮症 肢端肥大症?」收入我科。患者平素有便秘,近半年體重下降10 kg。
既往史:患者8個月前行甲狀腺乳頭狀癌切除術,現服用左旋甲狀腺素100 μg qd治療;2年前患者因「阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(重度)」 手術治療,目前使用呼吸機治療;2個月前患者因摔跤後出現「雙膝滑膜炎」,目前仍有雙膝疼痛,左膝明顯;否認「高血壓」等其他慢性病史;對「青霉素」過敏。
婚育史:已婚已育。
個人史及家族史:無特殊。
診療過程
體格檢查
脈搏(P)86次/分,呼吸頻率(R)19次/分,血壓(BP)122/85 mmHg,身高176 cm,體重87.9 kg,體質指數(BMI)28.4 kg/m2,肥胖體型,神清,肢大面容(眉弓外凸,唇肥厚,鼻寬舌大,四肢肢端關節粗大),牙間隙未見明顯增寬,下頜增大;頸部可見長約3 cm術後瘢痕,無黑棘皮樣改變,心肺腹(-),雙下肢無浮腫。
入院後相關檢查
血脂:甘油三酯2.03 mmol/L↑,總膽固醇5.53 mmol/L↑,高密度脂蛋白膽固醇0.97 mmol/L↓,低密度脂蛋白膽固醇3.96 mmol/L↑。大便常規、血常規、凝血四項、D-二聚體、肝腎功、電解質、心肌三項、紅細胞沉降率、超敏CRP、AFP、CA199、CEA、風濕三項、ENA譜、ANA滴度未見明顯異常。糖尿病自身抗體均陰性(胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、酪氨酸磷酸酶抗體) 。
入院後垂體軸內分泌功能評估及其他腺體評估
神經垂體:尿比重、尿滲透壓正常。
HPA軸:ACTH(8am-4pm-0am)11.00-5.84-1.46 pmol/L;COR(8am-4pm-0am)3.10-6.55-1.65 μg/d;24h UFC 272.84 μg/24h(尿量1350ml);IGF-1 749.73 ng/ml↑(參考範圍68-244);超敏GH 33.281 ng/ml↑。
甲狀腺軸:FT3 3.76 pg/ml(2.14-4.21)、 FT4 18.62 pmol/L↑(7.64-16.03)、TSH 0.16 μIU/ml↓(0.56-5.91);考慮左甲狀腺素替代過量,減量為100 μg qod、75 μg qod替代治療。
性腺軸:生殖激素五項、睾酮、硫酸脫氫表雄酮正常。
表1 口服葡萄糖耐量生長激素抑制試驗結果

垂體增強MR:垂體明顯腫大,偏左份見異常軟組織腫物,邊界清晰,大小約 18×14×10 mm,增強掃描呈輕度強化;垂體柄右偏;鞍底骨質下陷;病灶向左側侵犯海綿竇,半包繞左側頸內動脈;視交叉明顯受壓上抬;下丘和第三腦室前下部受壓變形。

圖1 術前垂體磁共振(2023-06-27)
入院後其他檢查
心電圖:竇性心律,部分導聯ST-T改變。
胸部CT平掃:雙肺多發小結節,部分呈磨玻璃樣改變,左肺下葉少許慢性炎症。
肝膽脾胰彩超:多發膽囊息肉,肝、脾、胰未見明顯異常聲像。
泌尿系彩超:前列腺增大,雙腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常。
雙下肢動脈彩超:雙側下肢動脈多發斑塊形成。
眼壓、視野、眼底照相、骨密度、頸動脈及心臟彩超、雙下肢靜脈彩超未見明顯異常。
胃鏡:慢性非萎縮性胃炎;胃息肉;胃體憩室。病理結果:(胃底)符合胃底腺息肉。
腸鏡:大腸多發息肉(鉗除)。病理結果:(橫結腸)增生性息肉。(直腸)增生性息肉。
胸外科會診:患者雙肺多發磨玻璃結節,不除外早期肺癌,建議密切隨訪,3個月後我科複查,必要時手術治療。
神外腫瘤會診:有手術指征建議轉科行手術治療。
術前診斷
1.肢端肥大症;2.垂體生長激素瘤;3.繼發性糖尿病可能性大,糖尿病酮症; 4.睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;5.甲狀腺癌術後;6.雙肺結節:性質待查;7.高脂血症;8.雙下肢動脈斑塊。
垂體瘤病理結果
免疫組化:ACTH(-)、GH(+)、LH(-)、PRL(-)、TSH(個別細胞+)、FSH(-)、Syn(+)、CgA(+)、Ki-67(約8.0%)、CAM5.2(核旁點+)、ER(個別細胞弱+)、GATA3(-)、SSTR2(3+) 、PIT-1(+)、T-PIT(-)。
特殊染色結果:1號蠟塊:網狀纖維染色(示網狀結構破壞); 2號蠟塊:網狀纖維染色(局灶示網狀結構破壞)。
結論:垂體神經內分泌腫瘤,免疫組化結果提示分型傾向PIT1譜系垂體神經內分泌腫瘤/稀疏顆粒型生長激素腫瘤,該類型屬開高複發風險類型,請密切隨診(腫瘤包膜)查見少許腫瘤組織。
手術及術後治療
患者2023-07-03手術治療,術後生化未緩解。垂體影像學評估:術後3個月及後續複查中,垂體影像學表現有所改善。

圖2 術後垂體影像學評估(2023-10-16):「垂體瘤」術後複查,對比術前(2023-7-4)片:垂體大部分缺如,蝶鞍內見長T1長T2囊樣信號,垂體柄位置稍向右偏;鞍底骨質缺損,實內見混雜軟組織信號影,增強後病灶不均勻強化;另視交叉未見受壓,雙側海綿竇、頸內動脈未見異常信號。
術後患者出現性腺功能減退(表2),甲狀腺軸因甲狀腺乳頭狀癌術後繼續使用左旋甲狀腺素替代治療。神經垂體及腎上腺皮質功能正常。
表2 術前術後性激素、皮質醇比較

2023-10-15我科門診重新評估垂體生長激素瘤術後垂體內分泌功能情況,接受使用藥物治療建議,開始使用奧曲肽注射液,後因奧曲肽注射液深部肌肉注射痛,患者心理害怕,每個月複診基本都是姐姐陪同,用藥後胃腸道不良反應較明顯,表現為大便性狀改變,拉稀爛便,排便後肛門燒灼感,於2024-05-15換用蘭瑞肽ATG治療,此後患者基本可獨自複診,依從性提高。目前仍在隨訪觀察。
術後及治療期間 GH、IGF - 1 水平變化顯示(表3),使用蘭瑞肽ATG後激素水平逐步下降並趨於穩定,但仍未達生化緩解。
表3 手術及藥物治療前後GH及IGF-1監測結果

下一步處理
藥物治療:繼續使用蘭瑞肽ATG 120 mg 治療,同時患者目前使用二甲雙胍控制血糖,補鈣及補充維生素 D 預防骨質疏鬆。
其他治療考慮:探討加用多巴胺受體激動劑的可能性,需綜合評估放療指征。
隨訪監測:患者曾患肺多發小腺癌,已手術切除,目前胸部CT提示雙肺多發小結節,大部分呈磨玻璃樣改變,需要密切隨訪觀察,進一步研究長期GH和IGF - 1升高對肺結節的影響。
診治小結
肢端肥大症合併腫瘤:多學科協作、個體化治療至關重要
本例患者集肢端肥大症、垂體瘤、甲狀腺癌、肺腺癌於一身,治療需要內分泌科、神經外科、胸外科、腫瘤科等多學科協作,共同管理病情。同時,需要根據患者具體情況制定個體化治療方案,綜合考慮手術、藥物、放療等多種治療手段。SSA藥物在控制激素分泌的同時,需要兼顧腫瘤複發風險與代謝異常,體現了個體化治療的核心地位。此外,患者需要長期隨訪,密切監測病情變化及治療效果,及時調整治療方案,還需要關注長期GH和IGF-1升高對其他疾病的影響,如本例患者出現的肺結節問題。
蘭瑞肽ATG注射靈活方便,依從性好,是肢端肥大症患者長期管理的優選
肢端肥大症是一種慢性代謝性疾病,治療需要兼顧生化控制、降低死亡風險、管理合併症等多方面。本例患者病情複雜,合併多種疾病,手術後生化未緩解,需長期藥物治療。患者起初使用奧曲肽治療,但該葯需要深部肌肉注射痛,患者心理害怕,每個月複診基本都是姐姐陪同,且用藥後胃腸道不良反應較明顯,表現為大便性狀改變,拉稀爛便。後調整為蘭瑞肽ATG治療後,患者可獨自複診,依從性良好,GH、IGF - 1 水平明顯下降,有效控制病情發展。此外,蘭瑞肽ATG在疾病控制的前提下獨有120 mg EDI方案,可減少患者複診次數,進一步提高了治療依從性。在治療過程中,患者的多種合併症穩定,未出現藥物相關嚴重不良反應,體現了蘭瑞肽ATG良好的長期安全性。
參考文獻
1. 中國垂體腺瘤協作組. 中國肢端肥大症診治共識(2021版) 中華醫學雜誌
2021;101(27):2115-2126.2.
Troconiz IF, et al. Clin Pharmacokinet. 2009; 48(1): 51-62.
審批編號:SOM_ACRO-CN-000320,有效期至2027年6月
僅供醫學和藥學專業人士參考