Nature Medicine | 難治性胃腸道腫瘤患者的福音：新型免疫療法臨床試驗取得積極進展

2025年04月04日16:00:19 健康 3661

引言

想像一下，當癌症的陰影籠罩，尤其是在治療手段相對有限的轉移性胃腸道腫瘤面前，患者和家屬的心情是何等沉重。曾經被寄予厚望的免疫療法，在這類頑固的癌症面前也常常顯得力不從心。難道我們真的束手無策了嗎？

4月1日一項發表在《nature medicine》的突破性研究「neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial」，為我們帶來了全新的希望之光。研究人員另闢蹊徑，沒有採用傳統的「廣撒網」式免疫激活，而是將目光聚焦於腫瘤細胞獨有的「身份證」——新抗原（neoantigen）。他們從患者自身的免疫細胞中，精挑細選出能夠精準識別這些「身份證」的「特種部隊」——新抗原特異性腫瘤浸潤淋巴細胞（sel-tils）。

更令人振奮的是，在針對91名難治性胃腸道腫瘤患者的臨床試驗中，這種「特種部隊」展現出了令人驚喜的潛力。尤其當它們與另一種免疫療法「強強聯手」時，更是讓一部分患者的腫瘤顯著縮小，甚至消失！

Nature Medicine | 難治性胃腸道腫瘤患者的福音：新型免疫療法臨床試驗取得積極進展 - 天天要聞

免疫療法遭遇「瓶頸」：胃腸道腫瘤的特殊挑戰

雖然免疫檢查點抑製劑（immune checkpoint inhibitors）等免疫療法在多種癌症中取得了顯著的療效，但胃腸道腫瘤卻常常表現出對免疫治療的抵抗。這主要是因為胃腸道腫瘤具有獨特的腫瘤微環境（tumor microenvironment），其中複雜的免疫抑制機制使得免疫細胞難以有效地浸潤和殺傷癌細胞。此外，不同類型的胃腸道腫瘤，如結直腸癌、胃癌、食管癌等，在基因突變譜、免疫細胞組成等方面存在顯著差異，這也增加了開發通用有效免疫療法的難度。既往研究中，採用未經選擇的自體腫瘤浸潤淋巴細胞（unselected autologous tumor-infiltrating lymphocytes, tils）治療轉移性胃腸道腫瘤的嘗試均未能觀察到明顯的臨床反應，這使得研究人員開始思考更加精準的免疫治療策略。

「特種部隊」精準出擊：新抗原特異性tils的治療潛力

為了克服傳統免疫療法的局限性，研究人員將目光投向了腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，tils）。tils是存在於腫瘤組織中的免疫細胞，它們天然具有識別和殺傷癌細胞的潛力。然而，並非所有的tils都具有相同的抗腫瘤活性。為了提高治療的精準性和有效性，研究團隊創新性地提出了「新抗原特異性tils」的概念。新抗原（neoantigen）是腫瘤細胞由於基因突變而產生的獨特蛋白質片段，這些片段在正常細胞中並不存在，因此可以被免疫系統特異性地識別為「異己」成分。研究人員推測，通過篩選和擴增那些能夠特異性識別患者腫瘤新抗原的tils（即sel-tils），再將其回輸到患者體內，就能夠實現更精準、更有效的腫瘤殺傷。

臨床試驗初顯成效：sel-tils單葯治療的初步探索

為了驗證sel-tils療法的可行性和療效，研究團隊進行了一項單臂ii期臨床試驗。該試驗納入了91名患有治療難治性錯配修復完整型（mismatch repair proficient）轉移性胃腸道腫瘤的患者。這些患者此前均接受過多種標準化治療方案，但病情仍然進展，屬於臨床上的難治病例。試驗分為三個階段進行。在最初的探索階段（pilot phase），研究人員對18名患者採用了傳統的、未經選擇的tils療法，結果顯示，沒有患者達到客觀緩解（objective response），這與之前的研究結果一致。隨後，研究人員開始採用sel-tils療法，對39名患者進行了治療。結果顯示，有3名患者達到了客觀緩解，客觀緩解率（objective response rate, orr）為7.7%（95% ci ：2.7-20.3）。這表明，即使是對於難治性的胃腸道腫瘤，經過新抗原篩選的tils也能夠展現出一定的抗腫瘤活性。

聯合免疫檢查點抑製劑：療效顯著提升的策略

在觀察到sel-tils單葯治療的初步療效後，研究人員進一步分析了輸注的tils的特徵。他們發現，這些tils上高表達程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, pd-1）。pd-1是一種重要的免疫檢查點分子，它的主要功能是抑制t細胞的活性，防止過度免疫反應。然而，在腫瘤微環境中，癌細胞常常會利用pd-1通路來逃避免疫細胞的攻擊。因此，研究人員推測，如果能夠在使用sel-tils的同時阻斷pd-1通路，可能會進一步增強tils的抗腫瘤活性。基於這一思路，研究團隊在後續的試驗中加入了pd-1抑製劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）。在這一聯合治療方案（sel-til + p）中，共有34名患者接受了治療。結果令人驚喜，8名患者達到了客觀緩解，客觀緩解率顯著提高。這一數據有力地證明了sel-tils聯合免疫檢查點抑製劑在治療難治性胃腸道腫瘤方面的巨大潛力。

深入探索治療機制：基因表達譜分析揭示潛在生物標誌物

為了更深入地理解sel-tils療法的治療機制，研究人員對患者的腫瘤組織和輸注的tils進行了詳細的基因表達譜分析。他們利用ingenuity pathway analysis (ipa)方法，對sel-til + p治療組中與治療反應相關的差異表達基因（differentially expressed genes, degs）進行了分析。結果顯示，一些特定的信號通路與患者的治療反應密切相關。例如，研究人員識別出了頂級的反應相關通路和非反應相關通路，這些通路可能在預測患者對治療的反應方面發揮重要作用。此外，研究人員還對sel-til組的腫瘤rna進行了聚類分析，並將其與患者的治療反應聯繫起來。通過對sel-til + p治療組til收穫病灶內的degs進行ipa分析，他們識別出了前10個與反應相關和非反應相關的通路，這些通路通過顯著的z評分進行排序，並根據其富集在應答者還是非應答者中進行編碼。這些分子層面的研究不僅有助於我們理解sel-tils療法的作用機制，還有望發現預測治療效果的潛在生物標誌物（biomarkers），從而更好地指導臨床實踐。

個性化免疫治療的新時代

這項研究的成功，標誌着在難治性胃腸道腫瘤的治療領域取得了一項重要的突破。它首次證明了新抗原特異性tils療法在這一類患者中的可行性和潛在療效，尤其是在與免疫檢查點抑製劑聯合使用時，療效得到了顯著增強。這項研究為我們描繪了未來腫瘤免疫治療的藍圖——更加精準化、個性化。通過深入了解每位患者腫瘤的獨特新抗原譜，並選擇性地擴增能夠識別這些新抗原的tils，我們可以為患者量身定製更有效的免疫治療方案。

當然，這項研究仍處於早期階段，樣本量相對較小，還需要更大規模的臨床試驗來進一步驗證其療效和安全性。未來還需要優化sel-tils的篩選和擴增技術：

如何更高效、更快速地獲得高質量的sel-tils，是未來需要重點研究的方向。

探索更優的聯合治療策略：除了pd-1抑製劑外，是否可以與其他免疫療法或傳統療法進行更有效的聯合，以進一步提高療效？

尋找更可靠的預測性生物標誌物：通過基因組學、免疫組學等多種手段，尋找能夠準確預測患者對sel-tils療法反應的生物標誌物，有助於更精準地選擇合適的患者。

拓展sel-tils療法的應用範圍：除了胃腸道腫瘤外，sel-tils療法是否也適用於其他類型的實體腫瘤？

總而言之，這項研究為難治性胃腸道腫瘤患者帶來了新的希望。雖然距離臨床廣泛應用還有一段路要走，但它無疑為腫瘤免疫治療領域注入了新的活力，並引領我們朝着更加精準、更加有效的個性化癌症治療時代邁進。

讓我們共同期待未來在腫瘤免疫治療領域取得更多突破性的進展，為更多癌症患者帶來福音。

參考文獻

lowery fj, goff sl, gasmi b, parkhurst mr, ratnam nm, halas hk, shelton te, langhan mm, bhasin a, dinerman aj, dulemba v, goldlust is, gustafson am, hakim aa, hitscherich kj, kenney lm, levy l, rault-wang jg, bera a, ray s, seavey cd, hoang cd, hernandez jm, gartner jj, sindiri s, prickett td, mcintyre ls, krishna s, robbins pf, klemen nd, kwong mlm, yang jc, rosenberg sa. neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial. nat med. 2025 apr 1. doi: 10.1038/s41591-025-03627-5. epub ahead of print. pmid: 40169866.

責編|探索君