GLP-1受體激動劑是目前研究火熱的一類減重效果顯著的降糖藥物，給藥方式幾乎均為皮下注射。為了更方便給葯，近期陸續出現了口服形式的GLP-1類藥物。這類藥物有哪些？口服情況下減重、降糖效果又如何呢？
肥胖是一種慢性病，影響了1億多國人的健康。雖然飲食和鍛煉是重要的減肥手段，但大多數人僅靠飲食和鍛煉並不能達到他們期望的治療目標。
在本號前期介紹的肥胖系列文章中提到，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑是目前最熱門的
GLP-1受體激動劑給藥方式幾乎均為皮下注射。給葯頻次包括每日皮下注射一次的利拉魯肽、每周注射一次的司美格魯肽、度拉糖肽等。
相對於注射方式，不少人更傾向於更為便捷的口服給藥方式。目前已開發出口服形式給葯的GLP-1類藥物。口服給葯與注射給葯，哪種減肥效果更好呢？
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口服GLP-1受體激動劑
GLP-1受體激動劑通過與GLP-1受體相結合，以葡萄糖濃度依賴性機制刺激胰島素分泌，並抑制胰高血糖素分泌，進而達到降糖效果。GLP-1類藥物還能夠抑制食慾，同時能治療糖尿病和肥胖。
由於口服後生物利用度低，GLP-1類藥物口服給葯時，減肥、降糖效果往往不甚理想。
諾和諾德推出每周注射一次的semaglutide（司美格魯肽）後，2019年也推出了其口服版本Rybelsus，這也是全球第一款可以口服的GLP-1受體激動劑。Rybelsus通過司美格魯肽與滲透增強劑SNAC共構建來克服口服肽遞送的挑戰。
與皮下注射司美格魯肽相似，Rybelsus口服劑量逐步從3 mg每日一次增加到7 mg甚至14 mg每日一次，最好在進食至少半小時前服用。
相比皮下注射，Rybelsus口服時吸收速度明顯更快，但生物利用度更低，僅僅只有0.8%-1.4%。
除了Rybelsus外，最近，輝瑞公司公布了danuglipron（PF-06882961）和PF-07081532兩種口服小分子GLP-1受體激動劑的最新臨床試驗結果。
與Rybelsus相比，輝瑞的這兩款口服GLP-1類藥物為小分子，服用不受食物或服用時間的限制。並且，PF-07081532半衰期更長。
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GLP-1口服形式的減重和降糖效果如何？
作為目前唯一一款獲批上市的GLP-1受體激動劑口服製劑，Rybelsus的降糖和減重效果在PIONEER三期臨床試驗中進行了廣泛的評估。
從減重效果來看， Rybelsus每次口服14 mg，每日一次，持續26周時體重可降低3-4 kg，略優於每日皮下注射1.8 mg的利拉魯肽，但持續52周時體重並沒有持續減輕。此外，Rybelsus第26周和52周時的減重效果均不優於每日口服25 mg恩格列凈。
此外，從降糖效果來看，每日口服14 mg的Rybelsus與每周皮下注射一次1 mg的司美格魯肽效果相似，稍優於恩格列凈和西格列汀。
來自輝瑞的數據顯示，2型糖尿病患者每日口服一次PF-07081532，接受最高劑量下體重在1個月到1個半月時間可下降5 kg。每日口服服用2次danugligpron，每次80 mg或120 mg情況下，4個月時體重降低約5 kg。
關於PF-07081532和Rybelsus減肥和降糖效果的頭對頭研究預計在今年11月開始招募受試者。
上述口服GLP-1受體激動劑的安全性與皮下注射相似。常見的不良事件為胃腸道反應，包括噁心、腹瀉和嘔吐。此外，口服一個月左右時，心率普遍增加。
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口服製劑的減重效果，相比皮下注射，有優勢嗎？
目前，已獲得美國FDA批准用於治療肥胖或體重相關合併的GLP-1受體激動劑包括諾和諾德每日皮下注射一次的利拉魯肽和每周注射一次的司美格魯肽。
對於未患有糖尿病的肥胖者，利拉魯肽每日注射3 mg，持續56周時，體重平均減輕8%，持續三年，體重平均降低5 kg。相比而言，司美格魯肽減重效果更優。每周皮下注射2.4 mg 司美格魯肽，持續20周時，體重平均減輕10.6%。
2022年10月6日，禮來公司的Tirzepatide獲得了美國FDA為治療肥胖或體重相關合併症的快速通道指定，以促進藥物的加速審查，填補未滿足的醫療需求。
在已經完成的SUURMOUNT-1多中心、隨機雙盲安慰劑對照試驗中，在沒有患糖尿病的肥胖對象中，有三分之二的對象接受每周一次Tirzepatide皮下注射後，體重減輕了至少20%。Tirzepatide成為首個體重減輕超過20%的GLP-1受體激動劑。
儘管GLP-1口服製劑Rybelsus減重效果略優於注射類型的利拉魯肽，但口服製劑與司美格魯肽、Tirzepatide的減重效果比較，目前並未見報道。
更為重要的是，Rybelsus和輝瑞的上述兩種口服製劑的減重效果評估，均來自於糖尿病合併肥胖的患者，而GLP-1皮下注射類型的減重效果評估來自於非糖尿病的肥胖對象。
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小結
（1）GLP-1受體激動劑是一類效果明確的、可兼顧減重的降糖藥物，目前是減肥領域的研究熱點。
（2）GLP-1受體激動劑絕大部分採取皮下注射方式給葯。
（3）Rybelsus（司美格魯肽口服形式）是全球第一種可以口服給葯的GLP-1類藥物。每日口服14 mg時，26周體重可降低3-4 kg。
（4）輝瑞的danuglipron和PF-07081532是兩種進入2期臨床的口服GLP-1藥物，其中PF-07081532口服6周體重可降低約5 kg。
（5）利拉魯肽和司美格魯肽是目前已獲批用於減重的兩種GLP-1藥物。禮來的Tirzepatide是首個將平均體重降低超過20%的GLP-1類藥物，目前已獲減重治療的快速通道指定。
（6）從現有臨床試驗來看，GLP-1類藥物口服製劑的降糖效果優於其他類型的口服降糖葯，且不劣於GLP-1的皮下注射藥物。但現有數據並不支持口服製劑的減重效果更佳或相似。
參考文獻
Rev Endocr Metab Disord. 2022 Oct
Cardiovasc Res. 2022 Aug
N Engl J Med. 2022 Jul
Nat Med. 2021 Jun
Cell Rep Med. 2021
Diabetes Obes Metab. 2020
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