專家論壇｜王磊：肝硬化腹水的中西醫結合診治

2022年09月30日18:14:40 健康 1415

腹水是失代償期肝硬化最常見的併發症，大約20%的肝硬化患者首次就診時即出現腹水，2年病死率約為50%[1]。由於腹水的存在，肝硬化患者更容易發生細菌感染、電解質紊亂、腎損傷、營養不良等其他併發症[2]。有效控制腹水是肝硬化治療的重要環節，對限鈉、利尿治療有應答反應的輕中度肝硬化腹水患者預後較好，但仍有15%~20%的肝硬化腹水患者對大劑量利尿劑無應答反應，屬於難治性腹水(RA)，而RA的1年病死率可高達60%~70%[3]。近5年來，基於臨床和基礎研究的進展，國內外多個肝硬化腹水指南[4-7]進行了更新，但肝硬化腹水尤其是RA的診治仍是臨床的熱點和難點問題，需要中西醫結合綜合防治。中醫藥治療肝硬化腹水是我國的特色，中醫藥治療在抗肝纖維化、促進腹水消退、預防腹水複發等方面具有重要作用，中西醫結合診治肝硬化腹水具有獨特的優勢[8]。

1肝硬化腹水的中西醫結合診斷

1.1 肝硬化腹水的診斷

根據臨床病史、癥狀、體征及影像學檢查，肝硬化腹水的診斷並不困難，要注意與心力衰竭、結核性腹膜炎、惡性腫瘤以及胰腺疾病導致的腹水進行鑒別。

腹部超聲、腹部CT和MRI檢查可以明確有無腹水、腹水量及來源、判斷腹水的位置，並為診斷性腹腔穿刺定位。腹部超聲具有無創、價廉、操作簡單的優勢，是最常用的影像學檢查方法。腹部CT和MRI檢查對肥胖患者及少量腹水患者更為適宜，同時不受腸氣的影響。

對新發肝硬化腹水，排除禁忌證後均應行診斷性腹腔穿刺，通過腹水理化性質、微生物學和細胞學等實驗室分析，可明確腹水性質，早期發現潛在的感染。腹水實驗室常規檢查包括細胞計數、分類、總蛋白和白蛋白定量等。腹水細胞計數及分類是腹水檢測的首要指標，如腹水的中性粒細胞計數＞250×10⁶/L，即使患者無任何癥狀，也應考慮自發性細菌性腹膜炎。

腹水中的白蛋白水平體現腹水的滲透壓，其與血清白蛋白水平間的差值可間接反映血清與腹水的滲透壓差，由此計算得到的血清-腹水白蛋白梯度(SAAG)仍是目前普遍認可的判斷腹水來源的指標。SAAG≥11 g/L的腹水為門靜脈高壓性，常見於各種原因導致的肝硬化腹水。SAAG＜11 g/L的腹水多為非門靜脈高壓性，病因包括腹腔惡性腫瘤、結核性腹膜炎、胰源性腹水等[9]。腹水總蛋白低於15 g/L是發生自發性腹膜炎的危險因素[10]，而血清和腹水中的C反應蛋白以及胰島素樣生長因子水平顯著升高對惡性腹水的診斷具有重要價值[11]。

1.2 腹水的分級和分類

根據對利尿劑的反應和是否合併自發性細菌性腹膜炎和/或肝腎綜合征，肝硬化腹水可分為單純型/無併發症的腹水和頑固型/合併併發症的腹水兩大類[12]，單純型腹水根據腹水量可進一步分為3個等級。RA是指對飲食限鈉和利尿劑治療無反應、大量放腹水(LVP)亦不能控制或易複發的腹水[6]。RA可進一步分為兩類：利尿劑抵抗性RA(應用患者能耐受的最大劑量利尿劑治療，腹水仍持續存在或複發)和利尿劑難治性RA(出現難以控制的利尿劑不良反應，無法使用最大劑量的利尿劑)，RA的診斷標準與20年前相比無明顯變化[6]。

1.3 肝硬化腹水的中醫診斷

肝硬化腹水屬於中醫鼓脹病範疇，主要與肝、脾、腎三臟功能失調有關。鼓脹多由積聚、黃疸、脅痛等病證遷延所致，肝失疏泄、脾失健運、腎失氣化是形成鼓脹的關鍵病機，氣滯、血瘀、水停是其基本病理因素，其病機屬性為本虛標實，正邪交爭。本虛為肝脾腎虧虛，或陽氣衰微，或陰血不足，邪實多指氣、血、水、毒互結。臨床常見氣滯水停、脾虛水停、濕熱水停、血瘀水停、脾腎陽虛水停及肝腎陰虛水停等證型[8, 13]。

2肝硬化腹水的中西醫結合治療進展

2.1 西醫治療進展

2.1.1 單純型腹水

受肝移植供體來源的限制，以併發症為導向的藥物治療依然是目前肝硬化腹水治療的主流[14]。通常根據肝硬化患者的腹水量及其伴隨疾病決定是否住院治療，1級腹水多無明顯癥狀，肝硬化其他併發症少，對利尿劑治療敏感，一般於門診治療；2級和3級腹水臨床癥狀、體征明顯，多合併肝硬化其他併發症，往往需要住院治療。

2.1.1.1 卧床休息

傳統認為肝硬化腹水患者應盡量卧床休息，因為直立體位可增加血漿腎素水平，導致水鈉瀦留，卧床休息不僅可增加肝臟血流量，同時也可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統，促進尿鈉的排泄和對利尿劑的敏感性。但歐洲肝病學會2018年指南[5]認為沒有充分證據證實上述假說，所以不必強求所有肝硬化腹水患者卧床休息。

2.1.1.2 飲食限鈉

所有階段的腹水均應將飲食限鈉作為基礎治療，多個指南均推薦適度限鈉，飲食中鈉攝入控制在80~120 mmol/d(相當於4~6 g食鹽)以達到負鈉平衡。除非存在低鈉血症，一般不必嚴格限制水的攝入。要加強對患者的宣教，增加其飲食限鈉的依從性，同時進行營養評估，保證熱量和蛋白質的攝入，從而最大程度避免營養不良和肌少症[15]。

2.1.1.3 利尿劑

對大部分肝硬化腹水患者而言，單純飲食限鈉作用有限，必須服用利尿劑以更好地控制腹水。醛固酮拮抗劑(如螺內酯)、袢利尿劑(如呋塞米、托拉塞米、布美他尼)以及血管加壓素V2受體拮抗劑(如托伐普坦、利伐普坦)是目前治療肝硬化腹水的主要利尿藥物。

1級腹水或者初發腹水，單獨使用醛固酮拮抗劑可產生足夠的利尿反應，推薦起始劑量為螺內酯40~80 mg/d，1~2次/d口服[4]。2/3級腹水或複發性腹水起始聯合應用醛固酮拮抗劑和袢利尿劑的療效優於二者序貫使用，並且可以降低高鉀血症的發生率[4, 16]。二者劑量的比例一般為5:2，起始劑量：螺內酯80~100 mg+速尿40 mg/d。若效果不佳，可在3~5 d遞增螺內酯和呋塞米的劑量，直至達到最大劑量(螺內酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d)。

尿量增加、體質量減輕、腹圍減小是評判利尿劑效果的基本指標，對於不伴外周水腫的肝硬化患者，每天體質量減輕0.8~1.0 kg較為合適[5]。隨機尿鈉與尿鉀比值可以較好地評估利尿劑治療的應答反應，國內有學者[17]認為隨機尿Na/K＞1.25~1.45時，表明24 h尿排鈉量＞78 mmol，如果患者體質量無變化，應囑患者限制鈉攝入量；如隨機尿Na/K≤1.25，提示尿鈉排泄不足，應適當增加利尿劑的用量。國外有研究[18]認為Na/K值介於1.8~2.5預測價值較高。

利尿劑只是對症治療，不能改變肝硬化腹水患者的自然病史和提高生存率，同時應警惕利尿劑的副作用，包括低血容量、電解質紊亂(低鈉血症、低鉀血症/高鉀血症)、男性乳房女化、肌肉痙攣、急性腎損傷以及肝性腦病[6, 14]。對於服用利尿劑的肝硬化腹水患者，應密切監測體質量和血清肌酐、血鈉及尿Na/K值，獲得明顯利尿應答後，應將利尿劑逐漸減至能維持最少腹水或無腹水所需的最低劑量，以盡量減少不良反應發生。

肝硬化腹水患者經飲食限鈉、常規利尿劑效果不佳，尤其是伴有低鈉血症時可以考慮應用血管加壓素V2受體拮抗劑。此類藥物能夠選擇性拮抗腎臟集合管主細胞上的血管加壓素V2受體，從而實現低滲利尿而不影響電解質平衡[19]。國內學者完成的Ⅱ期和Ⅲ期多中心隨機對照研究[20-21]表明，對於聯合應用螺內酯和呋塞米治療效果不理想的肝硬化腹水患者，給予托伐普坦15 mg/d或7.5 mg/d口服1周，均能夠顯著減輕體質量和腹圍，改善低鈉血症，產生良好的利尿效果，副作用較輕微(包括便秘、腹瀉、口乾、口渴)，7.5 mg/d更適合我國患者。但應注意的是，普坦類藥物不能改善肝硬化腹水患者長期生存率，過度糾正低鈉血症還可能導致滲透性脫髓鞘，因此只能在短期內謹慎使用該類藥物(時間≤30 d)，同時需要進行密切監測[6, 19]。

2.1.2 頑固型腹水

2.1.2.1 LVP聯合白蛋白

國內外多個指南[4-7]推薦LVP聯合白蛋白作為RA患者的一線治療。伴有顯著外周水腫的RA患者可能需要反覆行LVP(≥2次/周)，當一次LVP＞8 L時發生穿刺後循環功能障礙(PPCD)的風險明顯增大，而PPCD可導致腎損傷、稀釋性低鈉血症、肝性腦病甚至死亡，因此每次LVP必須≤8 L，中華醫學會肝病學分會2017年腹水指南[4]建議每次LVP放腹水4~5 L為宜。LVP後靜脈輸注人血白蛋白可以預防PPCD，一般穿刺放液1 L配合輸注6~8 g白蛋白。

反覆多次腹腔穿刺增加患者的痛苦，同時增加感染和誘發PPCD的風險，腹腔置管持續引流可作為LVP的替代療法。置管引流可定時定量放液(首次放腹水不超過1000 mL，其後每天放液1500~2000 mL，同時靜脈輸注人血白蛋白10~20 g/d)，可避免血容量的急劇變化，有效緩解腹脹、食欲不振等癥狀，但需注意脫管和腹腔感染風險，需要更多前瞻性對照研究明確其安全性和有效性[22]。

白蛋白除維持膠體滲透壓、擴充血容量之外，還具有抗炎、抗感染、抗氧化應激、免疫調節等多種功能，是對失代償期肝硬化具有重要治療價值的藥物。最近多項臨床研究[23-25]表明，失代償期肝硬化/RA患者長期應用(≥12周)白蛋白治療能夠增加「有效白蛋白濃度」(具有完整結構和功能的蛋白質的量)，顯著控制腹水，減少感染及肝腎綜合征-急性腎損傷等嚴重併發症，延長患者總生存期。目前對長期應用白蛋白治療仍有爭議，需要結合國情和患者具體情況個體化用藥、聯合用藥[26]。

2.1.2.2 經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)和阿爾法泵

TIPS能夠顯著降低門靜脈壓力、減少腹水，可作為RA患者頻繁LVP的替代治療和肝移植前的過渡治療[27]。患者肝儲備功能較好(MELD評分＜18)、選擇覆膜支架以及較小的支架直徑(8~10 mm)均為提高TIPS治療成功率和減少併發症(主要是肝性腦病)的重要因素[6, 28]。阿爾法泵(alfapump^®)是瑞士生產的一種皮下植入式電池供電泵，可通過導管將腹水從腹膜腔輸送至膀胱，通過排尿消除腹水，是RA患者頻繁LVP的另外一種替代治療，尤其是不適合行TIPS治療的RA患者(如既往發生過肝性腦病、MELD評分≥18/Child-Pugh C級、伴有心腎功能不全和惡性腫瘤、老年人等)[29]。為了規範alfapump^®的管理，最近歐洲的一個工作小組制定了alfapump^®的應用共識[30]。作為一種侵入性治療手段，植入alfapump^®的副作用(急性腎損傷、細菌性腹膜炎和尿路感染等)也不容忽視[7]。

2.1.2.3 肝移植

無法放置TIPS的Child-Pugh C級或頑固型腹水患者應考慮進行肝移植。歐洲肝病學會2016年肝移植指南[12]建議對2/3級腹水患者也應考慮肝移植，因為這部分患者行肝移植後71%的生存期超過10年，預後明顯優於Child-Pugh C級的RA患者。

2.2 中西醫結合治療進展

2.2.1 病證結合，分期論治

鼓脹的中醫證型呈疾病階段性變化的特點[31]，病證結合、分期論治是目前中西醫結合治療肝硬化腹水的主要模式[32]。鼓脹早期多屬於Child-Pugh A/B級，中醫病機與肝失疏泄，氣滯血瘀，肝木乘脾，脾失健運，水濕停聚於腹中有關，因此鼓脹早期多從肝脾論治，注重祛邪以扶正[33]。狹義的祛邪主要是指利水(包括逐水)，廣義的祛邪則涵蓋行氣、活血、清熱、利濕、軟堅等治法。對1998年—2018年發表的16個臨床對照研究進行Meta分析[34]表明，健脾利水法聯合西藥治療肝硬化腹水的有效率高於西醫常規治療組，且對白蛋白、總膽紅素等肝功能指標的改善優於西醫組。一項納入10個臨床對照研究的Meta分析[35]發現，化氣利水的五苓散加減聯合西藥治療對肝硬化腹水的臨床療效優於單純西藥對照組，同時不良反應發生率低於對照組，Child-Pugh評分改善優於對照組。「血不利則為水」是鼓脹病發生髮展的關鍵病機之一，《血證論》指出：「但去瘀血，則痰水自消」，因此在治療鼓脹的全過程中應始終重視活血利水法的運用，同時注意活血而不傷正，養血而不留瘀[36]。

對於頑固型腹水的治療應祛邪扶正兼顧，祛邪首先應注重活血化瘀，其次要注重攻逐水飲。艾香英等[37]以桃核承氣湯聯合西醫利尿、白蛋白及間斷性腹腔穿刺放液等治療氣滯血瘀型頑固型腹水29例，療程28 d，結果發現治療組患者腹圍、腹水深度、體質量、門靜脈內徑下降幅度明顯大於單純西醫對照組，未發生上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重不良反應事件。劉成海教授團隊[38]以《聖濟總錄》徒都子補氣丸加減聯合西藥利尿劑+白蛋白治療頑固型肝硬化腹水32例，療程14 d，結果發現西醫常規療法聯合益氣活血、瀉肺逐水的徒都子補氣湯更有助於肝硬化RA的消退，且未增加腎功能損傷和電解質紊亂的風險，證實了在西醫輸注白蛋白等常規治療基礎上給予逐水中藥的有效性和安全性。

鼓脹中晚期Child-Pugh分級多屬於B/C級，以肝脾腎俱虛、血瘀水停為主，此時應從肝脾腎論治，重視扶正(溫補脾腎陽氣或滋補肝腎陰血)，兼以活血利水[39]。一項Meta分析[40]顯示，近20年來治療肝硬化腹水應用頻次最多的溫陽利水方劑包括真武湯、附子理苓湯和實脾飲，溫陽利水類中藥復方聯合西醫常規在腹水治療總有效率、改善肝功能方面優於單純西醫治療。鼓脹晚期患者由於長期大量使用利尿劑或逐水攻下藥物，或發生上消化道出血，亦可出現肝腎陰虧，兼見水瘀互結，李秀恵教授團隊[41]以一貫煎加楮實子、豬苓聯合西醫常規治療(利尿劑減半+白蛋白10~20 g/d+間斷性腹腔穿刺放液)隨機對照治療肝腎陰虛型肝硬化腹水36例，療程28 d，結果發現滋腎柔肝法相比西醫常規治療，能較好地改善患者肝功能狀況，促進腹水消退，同時能減少利尿劑的使用劑量，避免發生大劑量利尿劑所致的嚴重併發症。

2.2.2 中醫特色外治法

肝硬化腹水患者多伴有門靜脈高壓性胃腸病變，食慾較差，胃腸道癥狀突出，加之發生上消化道出血後需要禁飲食，上述情況都限制了口服中藥湯劑的應用。內病外治是中醫治療學的一大特色，中藥保留灌腸、中藥敷臍及針灸等外治法為肝硬化腹水的治療開闢了新的途徑。

中藥保留灌腸通過直腸給葯，達到黏膜局部高滲狀態從而發揮「透析樣作用」；通過抑制腸源性內毒素的產生和吸收，有助於肝功能的恢復和腹水的消退，同時避免了苦寒中藥對胃黏膜的刺激。中藥保留灌腸通常選擇大黃、茵陳、赤芍、白及等通腑降濁、清熱活血及護膜生肌藥物[32, 42]。

中藥敷臍是在經絡理論指導下，將中藥粉劑調和後直接貼敷在臍部神闕穴，通過皮膚透入或經絡穴位傳導發揮作用，常用攻逐水飲、清熱瀉下或溫陽扶正、活血利水、行氣消脹類中藥配合辛香通竅之品[43]。北京中醫藥大學東直門醫院牽頭的一項多中心隨機對照試驗[44]研究利水消鼓貼(牽牛子、車前子、大黃、薏苡仁、木香、甘遂)治療肝硬化腹水的安全性和有效性，主要療效評價指標是腹水深度，次要指標包括腹圍、體質量、尿量等，該臨床研究正在進行中，有望為中藥敷臍治療肝硬化腹水提供高質量的證據。

3展望

中西醫結合治療肝硬化腹水的優勢日益凸顯，但中西醫理念和方法的結合仍需持續深入。首先，應強調中醫學整體觀和「治未病」的理念，加強西醫病因治療的依從性，完善中醫學抗纖維化治療，加強營養支持，改善患者生活質量；中醫治療宜內服外治結合，或採取不同外治法序貫應用。其次，應重視學習和挖掘名老中醫學術經驗，進一步優化中藥復方，篩選有效中藥復方和易於推廣的外治法如中藥保留灌腸和中藥敷臍，加強中西醫肝病醫師的團結協作，選擇合適病例，科學設計，規範療效指標，開展多中心對照研究。第三，應努力實施高質量的真實世界研究(RWS)。循證醫學評價的關鍵技術多基於現代生物醫學模式，不能充分反映中醫學的自身特點，從而影響中醫臨床研究的質量和水平。RWS是隨機對照試驗的延續和補充，RWS模式契合了中醫學個體化診療、整體療效評價的特點，在不違背辨證論治個體化干預的前提下，利用實際診療的中醫臨床數據，經嚴格和規範的設計、測量、評價，能夠獲取高質量的真實臨床證據[45]。RWS有望為中醫辨證論治的療效評價開闢一條新的道路，為中西醫結合治療肝硬化腹水提供更多高質量科學依據，最終形成中國特色的中西醫結合肝硬化腹水診療方案。

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