脾臟是機體最大的免疫器官，佔全身淋巴組織總量的25%。脾臟中含有大量的淋巴細胞和巨噬細胞，是機體細胞免疫和體液免疫的中心。從解剖結構分析，脾的血流經門靜脈全部入肝，相對於機體其他器官，脾臟對肝臟免疫影響更為直接。因此，脾臟有望成為肝臟疾病的新型治療靶點。在第四屆「一帶一路」全球健康國際研討會暨絲綢之路大學聯盟2022健康論壇上，西安交通大學第二附屬醫院李宗芳教授團隊的劉朋飛研究員做了題為「肝硬化過程中的脾臟：以新靶點重訪舊疾病」的報告，圍繞「脾-肝免疫對話」及其臨床應用前景展開了深入的討論。
李宗芳教授團隊的劉朋飛研究員在線演講
01 肝臟的區域免疫特性
肝臟是體內以代謝功能為主的消化系統重要器官，在維持機體內環境穩態、氧化應激平衡、糖原代謝、分泌性蛋白質合成等方面均具有重要的功能。肝臟中有60%-80%的細胞屬於肝細胞，而20%-40%的細胞屬於「非肝細胞」，包括內皮細胞、淋巴細胞、枯否細胞等，其中，淋巴細胞又包括了B細胞（6%）、T細胞（63%）和NK細胞（31%）（圖1）。
因此，肝臟可作為「非專職」的區域免疫器官，特別是肝竇中淋巴細胞可與天然免疫細胞及肝竇內皮細胞接觸緊密，並接受其抗原遞呈進而產生應答。此外，肝臟還會招募外周及其它免疫器官的免疫細胞，特別是在肝臟疾病發生的過程中，肝臟可有效招募免疫細胞並在肝臟微環境中進行「教育」。這些基礎理論也為肝臟區域免疫研究奠定了重要的基礎。
近年來，儘管肝臟有關的免疫學現象已有較多報道, 但是肝臟的區域免疫特性研究尚處於起步階段, 肝臟的天然免疫優勢狀態及免疫耐受的形成，肝臟免疫與其它免疫器官乃至全身免疫的聯繫，以及肝臟免疫與肝臟乃至全身性疾病的關係仍有待進一步研究。
圖1. 肝臟中不同種類細胞的比例 （引自報告幻燈）
02 脾臟在肝臟疾病的發生髮展中具有重要作用
脾臟作為最大的外周免疫器官，參與外周循環，在疾病發生時會以直接輸出免疫細胞或細胞因子，或作為髓外造血位點調控血細胞生成的形式影響多種疾病進展，在機體免疫中具有重要作用。近年來，已有研究表明：從肝炎、肝硬化到肝癌的惡性轉變過程，經常伴隨着患者的脾功能亢進。同時臨床研究表明：脾功能亢進是肝炎、肝硬化發展為肝癌的獨立危險因素，而脾臟切除能夠有效逆轉患者白細胞和血小板的減少，降低病毒載量，改善肝區域免疫特性，緩解肝硬化並降低肝癌發生風險。
李宗芳教授團隊進一步研究發現：相較於正常脾臟，肝硬化門靜脈高壓脾亢患者脾臟中的生髮中心數量顯著增多；患者脾臟中調節性T細胞與巨噬細胞多比例顯著增多，效應性T細胞則有所減少，且表達PD-1的細胞比例升高（圖2）；同時，患者脾臟中巨噬細胞密度明顯減少，相較於正常脾臟巨噬細胞，患者巨噬細胞的吞噬能力、效應細胞因子分泌能力、抗原遞呈能力等方面均呈現過度活化狀態。
圖2.肝硬化門靜脈高壓脾亢患者與健康人的脾臟差異 （引自報告幻燈）
此外，李宗芳教授團隊還對行脾切手術的門靜脈高壓脾亢患者外周血進行追蹤分析發現：患者在接受手術後2周乃至2個月，機體免疫紊亂狀態有所改善，CD8+T細胞比例上調，而調節性T細胞比例下調（圖3）。所以，在肝臟疾病（肝硬化、門靜脈高壓脾亢、肝癌）發展過程中，脾臟免疫功能逐漸發生變化，脾臟切除有利於機體免疫恢復正常，脾臟免疫在肝臟疾病的發生髮展中具有重要作用。
圖3.脾切除術對門靜脈高壓脾亢患者的治療作用 （引自報告幻燈）
03 脾-肝存在「免疫對話」
近年來，陸續有研究提供證據顯示：脾臟免疫細胞會遷移至病變肝臟，參與肝臟免疫調節，進而影響肝病進展。李宗芳教授團隊以肝纖維化模型為例，進行相關研究。研究結果表明：在肝纖維化進程中，脾臟具有促肝纖維化的作用，且這種作用可能與脾臟促進肝臟中單核巨噬細胞，尤其是M1型細胞的浸潤有關；同時，在肝纖維化模型中，脾臟巨噬細胞會遷移至肝臟，並進一步促進肝臟單核巨噬細胞分泌CCL2，而肝臟單核巨噬細胞分泌的CCL2對脾臟巨噬細胞會產生後續的趨化作用。
由此可見，脾-肝存在「免疫對話」，這種「免疫對話」在肝臟疾病的發生和發展中具有重要的作用，同時也為傳統肝臟疾病的治療提供了新的靶點（圖4）。
圖4.脾-肝之間的「免疫對話」 （引自報告幻燈）
04 總結及臨床展望
總的來講，李宗芳教授團隊的研究成果，從免疫學角度，在細胞及分子水平進一步揭示了「脾-肝對話」及相關肝臟疾病進展的新型調控機制，使本領域對脾臟在肝病中的作用有了更深刻認識；與此同時，對脾與肝的區域免疫學特性及細胞分子調控網絡進行基礎性、前沿性研究，揭示脾與肝在肝病發生時的相互聯繫，也為肝病治療中對脾臟的處理提供了更有力的依據。
這種多層次、多通路分析，將為傳統慢性肝病治療開發新型靶標性細胞及分子。同時，通過非手術療法對脾臟的綜合調理，也有望逐漸發展為傳統肝病治療的新型臨床療法。因此，這種「調脾治肝」的理念，不僅為系統地開展組織區域免疫研究奠定基礎，也將大力推動後續研究成果的臨床轉化進程。
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專家簡介
李宗芳
教授，主任醫師，博士生導師。西安交通大學第二附屬醫院院長，生物診斷治療國家地方聯合工程研究中心暨陝西省生物治療與轉化醫學工程研究中心主任，陝西省肝脾疾病臨床醫學研究中心主任。「新世紀百千萬人才」 國家級人選，「中國醫師獎」獲得者，國家衛健委「突貢專家」，享受國務院特殊津貼專家，陝西省三秦人才津貼專家、陝西省「三五人才」、國內著名的肝膽外科專家。
現兼任國際肝膽胰協會會員；中華醫學會外科學會委員、脾臟功能及脾臟外科學組副組長；中華醫學會西安市外科學會主任委員；陝西省腔鏡外科學會等8個專業委員會副主委。《中華實驗外科》、《國際外科學》、《西部醫學》雜誌副主編，《中華醫學雜誌（英文版）》、《中華普通外科》等10餘種雜誌編委。國家自然科學基金及教育部基金二審專家，中華醫學科技獎、陝西省科學技術獎評審委員會委員，中華醫學會、陝西省及西安市醫療事故鑒定委員會專家庫成員。主編、副主編八年制、研究生等國家高等學校及衛生部規劃教材、專著12部。發表論文200餘篇。其中SCI論文100餘篇，第一完成人獲陝西省科學技術一等獎、二等獎等獎項6項。指導碩士、博士研究生60餘人。
專家簡介
劉朋飛
研究員，博士生導師。西安交通大學「青年拔尖人才支持計劃」入選者，美國毒理學學會（SOT）會員，陝西省抗癌協會轉化醫學青委會常委，國家自然科學基金委通訊評審專家，陝西省科技廳項目評審專家、「西安市國際科技合作基地」（細胞應激與疾病診療國際科技合作基地）業務主管。近年來主要從事「氧化應激與肝脾代謝類疾病」相關的研究工作，在國內外期刊發表學術論文60餘篇，作為第一作者或通訊作者在Hepatology、PNAS和Redox Biology等學術期刊發表系列論著。
