信息來源：https://scitechdaily.com/astounding-results-blocking-one-enzyme-brings-parkinsons-damaged-cells-back-to-life/
斯坦福大學醫學院的最新研究揭示了一個令人振奮的發現：通過抑制單一過度活躍的酶，科學家成功讓因帕金森病而受損的腦細胞重新長出失去的"天線"，並恢復了重要的細胞間通訊功能。這一發現不僅為理解帕金森病的病理機制提供了新視角，更為開發潛在的逆轉性治療方法指明了方向。
這項研究於 7 月 1 日發表在《科學信號》雜誌上，是與蘇格蘭鄧迪大學的研究人員合作進行的。生物化學博士後學者 Ebsy Jaimon 博士在 Pfeffer 的指導下領導了這項研究。
分子天線的丟失與重建
在帕金森病的病理過程中，一個關鍵但長期被忽視的現象是初級纖毛的丟失。這些微小的細胞結構如同天線一般，負責接收和傳遞化學信號，維持細胞間的正常溝通。當大腦中的LRRK2酶過度活躍時，紋狀體中的神經元和神經膠質細胞會失去這些"天線"，導致細胞間的信號傳導中斷。
斯坦福大學生物化學教授蘇珊·費弗爾博士領導的研究團隊發現，這種信號傳導的中斷是帕金森病進展的關鍵環節。在健康的大腦中，黑質中的多巴胺神經元會向紋狀體發送名為"聲波刺蝟"的信號，這一過程對於維持神經元的存活至關重要。然而，當紋狀體細胞失去初級纖毛時，它們無法接收這些保護性信號，最終導致神經元功能衰退和死亡。
研究團隊使用MLi-2 LRRK2激酶抑製劑對攜帶LRRK2基因突變的小鼠進行了為期三個月的治療。結果顯示，經過治療的小鼠不僅重新長出了失去的初級纖毛，其紋狀體中神經元和神經膠質細胞的纖毛覆蓋率與正常小鼠無異。這一發現被費弗爾教授描述為"令人震驚的結果"，因為研究人員最初並不確定已經完全成熟的腦細胞是否還能重新生成這些結構。
神經保護機制的重新激活
初級纖毛的恢復帶來了一系列連鎖反應。研究發現，當這些細胞"天線"重新長出後，紋狀體中的神經元和神經膠質細胞重新獲得了分泌神經保護因子的能力。這些保護因子對於維持多巴胺神經元的存活和功能具有關鍵作用。
更令人鼓舞的是，治療後的小鼠顯示出多巴胺神經末梢密度增加了一倍，這表明那些原本處於死亡邊緣的神經元開始了初步恢復。同時，來自多巴胺神經元的壓力信號顯著減少，表明這些細胞承受的病理性應激得到了緩解。
目前，全球多家生物技術公司正在開展LRRK2抑製劑的臨床試驗。Neuron23公司正在進行NEU-411的二期臨床試驗，這是一種腦穿透性強、選擇性高的LRRK2抑製劑，專門針對早期帕金森病患者。Arvinas公司開發的ARV-102在一期臨床試驗中顯示出良好的安全性和劑量依賴性的LRRK2降解效果。
早期干預的治療窗口
這項研究的另一個重要發現是早期干預的關鍵性。帕金森病的最早癥狀通常在患者出現明顯震顫之前15年就已經開始，包括嗅覺喪失、便秘和快速眼動睡眠行為障礙等。費弗爾教授指出，對於攜帶LRRK2基因突變的高危人群，如果能在疾病早期就開始酶抑制治療，可能會取得更好的療效。
近年來對初級纖毛功能的研究為這一治療策略提供了理論基礎。研究發現，參與調節晝夜節律的神經元上的初級纖毛會每12小時生長和收縮一次，這表明即使是完全成熟的非分裂細胞也具有重新生成纖毛的能力。這一發現為治療策略的可行性提供了重要支撐。
治療前景與挑戰
值得注意的是，約25%的帕金森病病例由基因突變引起，而LRRK2基因突變是其中最常見的類型之一。然而，研究團隊的目標並不僅限於遺傳性帕金森病。初步證據表明，其他形式的帕金森病也可能涉及LRRK2活性的異常升高，這意味着這種治療方法可能具有更廣泛的應用前景。
目前的研究主要集中在帕金森病模型上，但科學家們認為這一機制可能也適用於其他神經退行性疾病。2024年發表的研究表明，初級纖毛在多種神經退行性疾病中都扮演着重要角色，包括阿爾茨海默病、亨廷頓病等。
研究團隊的下一步計劃是測試這種治療方法對非LRRK2突變相關的帕金森病是否同樣有效。如果證實有效，這將為數百萬帕金森病患者帶來新的治療希望。費弗爾教授表示："這些發現表明，我們可能不僅能夠穩定帕金森病患者的病情，還能改善他們的癥狀。"
隨着多項LRRK2抑製劑臨床試驗的推進，這一基礎研究的發現為臨床轉化提供了重要的科學依據。如果這些在小鼠中的發現能夠在人類患者中得到驗證，將標誌着帕金森病治療領域的重大突破，從傳統的癥狀管理轉向真正的疾病修飾治療。
