重大發現！山東大學齊魯醫院合作發現膠質母細胞瘤的致癌基因及治療新靶點

2023年09月04日17:30:03 科學 1602

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作者：Jerry

導讀：對於多形性膠質母細胞瘤(GBM)患者，迫切需要新的診斷和治療策略。既往研究表明，BCL2樣蛋白13 (BCL2L13)是BCL2家族成員之一，在不同類型的腫瘤中調節細胞的生長和凋亡。然而，其在GBM中的臨床意義、生物學作用和潛在機制尚不清楚。

近日，山東大學齊魯醫院等機構研究人員在國際權威期刊《Cell Death&Disease》上發表了題為”BCL2L13 promotes mitophagy through DNM1L-mediated mitochondrial fission in glioblastoma” 的研究論文，在該研究中，研究人員發現BCL2L13在GBM細胞系和臨床GBM組織樣本中表達顯著上調。機制上，BCL2L13靶向DNM1L的Ser616位點，導致線粒體分裂和高線粒體自噬通量。在功能上，這些改變顯著促進了GBM細胞在體外和體內的增殖和侵襲。總的來說, 研究結果表明, BCL2L13在GBM中通過DNM1L介導的線粒體分裂促進線粒體自噬中發揮了重要作用。因此，BCL2L13的調控和生物學功能使其成為治療GBM的候選分子靶點。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06112-4

研究背景

多形性膠質母細胞瘤(GBM)是成人中最具侵襲性的原發性腦腫瘤。儘管手術切除後的放化療聯合治療取得了進展，但患者的中位生存期為14.6個月。因此，更好地了解GBM惡性進展的分子機制是至關重要的。

BCL2L13是一種由人類染色體上的BCL2L13基因編碼的類blc2蛋白，早在20年前就被發現，但直到最近才開始引起人們的注意，並有可能成為研究熱點。它固定在線粒體外膜上，可以在各種組織和細胞中發現，包括癌細胞。與胃癌遠端組織相比，BCL2L13在胃癌近端組織中的表達顯著增加，這可能使其成為胃腫瘤惡性進展的標誌。此外，缺乏BCL2L13與局部晚期直腸癌患者術前放化療(pCRT)無反應相關，這為預測直腸癌患者pCRT療效提供了一種潛在的策略。BCL2L13也與白血病的腫瘤發生和不良預後有顯著關聯。在淋巴結陰性乳腺癌和肺腺癌中，BCL2L13與腫瘤侵襲行為呈負相關，表明BCL2L13根據特定細胞類型發揮不同作用。在膠質瘤研究領域，研究人員發現BCL2L13在GBM中過表達，通過阻止MOMP和caspase-3激活抑制腫瘤細胞凋亡。在這項研究中，研究人員證實了BCL2L13在膠質瘤中比在正常腦組織中高表達。

此外，BCL2L13的上調與膠質瘤的腫瘤組織學分級相關。研究人員進一步發現BCL2L13支持GBM細胞的遷移和侵襲。然而，BCL2L13在GBM中的生物學作用和調控機制仍不清楚。

自噬是一個進化上保守的過程，通過溶酶體介導的降解維持對細胞內成分的控制。線粒體自噬是一種選擇性自噬，可降解受損或功能失調的線粒體，維持線粒體動力學和細胞穩態。在細胞和組織修復過程中，自噬/有絲自噬主要作為一種保護機制來對抗應激和多種病理，包括癌細胞。對於GBM，替莫唑胺治療、標準一線化療和放療可誘導細胞自噬，這被認為是細胞存活的逃逸機制。在本研究中，KEGG分析結果表明BCL2L13與GBM的自噬/有絲自噬密切相關。研究人員進一步證明BCL2L13促進GBM細胞線粒體分裂依賴的保護性線粒體自噬，這表明BCL2L13是GBM的潛在治療靶點。

研究過程及發現

根據公共數據庫的數據和免疫組織化學染色結果，本研究觀察到BCL2L13在膠質瘤中的表達高於NBT。此外，BCL2L13的表達與膠質瘤的組織學分級相關。研究結果還表明,敲低的BCL2L13 GBM細胞遷移和入侵能力顯著降低。BCL2L13促進了GBM細胞的惡性進展和侵襲行為。基於這些發現，BCL2L13有望成為GBM分子靶向治療的潛在靶點。

在這項研究中，研究人員發現BCL2L13在GBM細胞中起着關鍵的有絲分裂激活劑的作用。這些數據與另一份報告一致，該報告表明BCL2L13是酵母有絲分裂受體Atg32的哺乳動物同源物。研究人員發現BCL2L13誘導的線粒體自噬促進了GBM的惡性進展。3-MA或Baf抑制線粒體自噬可阻斷BCL2L13過表達引發的GBM細胞增殖、遷移和侵襲增強。這些結果表明BCL2L13誘導GBM的保護性有絲分裂。BCL2L13在GBM中高表達可能參與了放療、化療和靶向治療的耐葯過程。

本研究發現BCL2L13通過增加線粒體分裂促進線粒體自噬。此外，研究人員發現BCL2L13通過促進DNM1L S616磷酸化來促進線粒體分裂。最後，選擇性線粒體分裂抑製劑Mdivi-1抑制BCL2L13過表達細胞的線粒體分裂和線粒體自噬。這些結果表明，BCL2L13促進了GBM細胞線粒體分裂依賴的保護性線粒體自噬。