“根除”致命實體瘤！Science 連發兩篇：CAR-T細胞全新升級，克服腫瘤治療障礙！

2022年12月16日18:31:03 科學 1614

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Sophia

導讀：嵌合抗原受體T細胞療法擁有光明前景，人類T細胞被設計成攻擊腫瘤，提高了人們對基於細胞的療法的興趣。具有識別腫瘤抗原的修飾受體（嵌合抗原受體或CAR-T細胞）的T細胞已被證明可有效治療B細胞惡性腫瘤，但實體瘤會產生限制其功能的免疫抑制微環境。

12月15日，波士頓大學研究團隊在《Science》發表文章“Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits”，報道了研究團隊開發出一個工具箱，包含11個可編程的合成轉錄因子。這些轉錄因子可以被一些已經獲批臨床使用的小分子藥物激活，通過精確調控基因，啟動特定的細胞程序，即通過定時給葯，就可以實現按需激活細胞。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0156

12月16日，加州大學舊金山分校研究團隊在《Science》發表文章“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”，研究人員能夠通過對腫瘤浸潤的 T 細胞進行編程以在識別癌細胞時製造自己的 IL-2，從而保持癌症中包含的細胞因子。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aba1624

研究一

精確控制人體細胞功能的合成基因迴路可以擴大基因和細胞的治療能力。然而，目前缺乏用於在原始人類細胞中開發電路的平台，這些迴路可以驅動體內強大的功能變化，並具有適合臨床使用的成分。

研究人員開發了合成鋅指轉錄調節劑（synZiFTRs），它結構緊湊，主要基於人類來源的蛋白質。作為原理證明，我們設計了基因開關和電路，允許使用美國食品和藥物管理局批准的小分子誘導劑精確地、用戶定義的控制初級T細胞中的治療相關基因。我們的電路可以指示T細胞依次激活多個細胞程序，如增殖和抗腫瘤活性，以驅動協同治療反應。該平台將加速在不同人類細胞類型和背景下合成基因電路的開發和臨床轉化。

研究人員還展示了一種雙開關係統，該系統允許順序控制免疫細胞功能。該平台可以適應在各種情況下設計細胞療法。

研究二

許多實體瘤對T細胞療法沒有反應，因為它們的免疫抑制微環境阻斷了T細胞浸潤、活化和增殖。主要的腫瘤抑制機制包括抑制T細胞受體（TCR）信號傳導和消耗炎性細胞因子。克服抑制性腫瘤微環境仍然是實體瘤免疫治療的主要障礙。

為了設計能夠感知腫瘤中細胞的 T細胞，研究人員使用了一種合成的Notch（或synNotch）受體，這是一種靈活的分子傳感器。這些受體跨越細胞膜，末端突出細胞內外。外部部分識別並與腫瘤細胞結合，觸發內部部分以啟動IL-2的產生。