免疫檢查點抑製劑改變了晚期惡性實體瘤的治療指南，然而免疫檢查點抑製劑在新輔助治療的證據尚不充分。近日，由中國醫學科學院腫瘤醫院赫捷院士牽頭的一項1b期臨床研究發表在JTO雜誌，為非小細胞肺癌（NSCLC）的新輔助免疫治療提供了新證據。
為此，i Hope學院創始人秦海峰教授特邀天津醫科大學總醫院徐嵩教授分享了對最新進展的分析與思考。
背景：
化療、放療和手術切除是NSCLC的傳統治療手段。對於II期以上患者，通常在手術切除後進行輔助放化療以獲得更好的治療效果。儘管輔助治療提高了生存率，但NSCLC的5年生存率仍不理想。對NSCLC患者進行新輔助免疫治療，可激活T淋巴細胞攻擊腫瘤，並儘可能延長生存時間。此外，新輔助治療反應可指導後續的輔助治療選擇。既往研究顯示，與常規治療相比，NSCLC患者可從新輔助治療中獲益更多，然而，許多接受新輔助化療的患者常出現不良事件，如乏力、肺炎和甲狀腺功能減退，這限制了新輔助化療的應用。因此，作為一種臨床效果更好、併發症更少的新興治療方法，免疫治療被視為術前治療多種癌症（包括NSCLC）的主要治療手段。
在這項研究中，研究者對NSCLC患者進行了為期3年的隨訪，揭示了新輔助信迪利單抗的安全性和有效性。另外，還評估了亞組患者（或可作為預測因素：PD-L1表達、腫瘤突變負荷、主要病理反應）的療效。
方法：
2程信迪利單抗(200mg，靜脈注射)用於IA-IIIB期NSCLC(註冊號:ChiCTR-OIC-17013726)患者。治療後的29~ 43天內進行手術。所有患者在入組時和術前都進行了PET/CT，以評估PD-1抑製劑治療後的腫瘤代謝情況。同時，研究者對32例符合條件的患者的PD-L1的表達情況進行了探索性分析（圖1）。安全性是主要終點。關鍵次要終點包括總生存期(OS)、無病生存期(DFS)、無事件生存期和主要病理反應。
圖 1 研究流程圖
結果
患者臨床特徵
2018年3月6日至2019年3月8日期間，共篩查了43例NSCLC患者，最終納入40例患者。在40例入組患者中，32例(80%)有吸煙史，33例(82.5%)為鱗狀細胞癌，8例(20%)為IA期和IB期，14例(30%)為IIA期和IIB期，10例(25%)為IIIA期，8例(20%)有IIIB期(第八版TNM分期)。32例(80%)患者評估了PD-L1表達情況，其中22例(55%)PD-L1表達陽性；37例(92.5%)患者在接受新輔助治療(2程信迪利單抗)後接受手術治療。其中36例R0切除（圖2），1例R2切除(縱隔淋巴結侵犯)。
圖 2 患者臨床信息
複發情況
共8例複發(22.2%)，其中局部複發1例，肺轉移3例，腦轉移3例，骨轉移1例。在這8例患者中，1例(12.5%)術後1年內複發，6例(75.0%)術後2年內複發。
生存時間
平均隨訪時間為37.8個月(1.73~46.5個月)。研究者分析了兩個隊列患者的生存時間：R0切除患者（36例）和PD-L1表達陽性(TPS≥1%)患者（22例）。在36例R0切除的患者中，3年OS率為88.5%，3年DFS率為75.0% (圖3A)。在PD-L1陽性隊列中，3年OS率為95.5%，3年DFS率為81.8%(圖3B)。
圖 3 生存分析
根據PD-L1表達水平，將患者分為高、中、低PD-L1亞組(1%、10%和50%)。DFS分析顯示，與PD-L1＜1%患者相比，PD-L1≥1%的患者DFS更長(HR=0.275，P=0.0325）（圖4A）。但是，以10%和50%為截斷值的兩個亞組之間沒有顯著差異（圖4B-C）。
圖 4亞組分析
安全性
分別在32例和21例患者中觀察到不良反應（AEs）和新輔助治療相關的AEs (TRAEs)。2例患者術後短時間內死亡，死亡原因為嚴重的AE: 1例患者術後第8天死於意識障礙；1例患者術後死於免疫相關肺炎。
結論:
基於3年的隨訪，本研究首次提供了PD-1抑製劑用於NSCLC患者新輔助治療的長期、全面的生存數據，證明了新輔助信迪利單抗的有效性和可行性，特別是對於PD-L1表達陽性的患者。
i Hope時間
i Hope學院創始人
秦海峰 教授
i Hope學院創始人秦海峰教授特邀天津醫科大學總醫院徐嵩教授分享了對最新進展的分析與思考。
專家團隊簡介
徐嵩 教授
天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科 副主任醫師、副教授、
碩士研究生導師
天津市肺癌研究所 副所長、黨支部書記
天津市肺癌轉移與腫瘤微環境重點實驗室 副主任
比利時布魯塞爾自由大學，醫學博士
AATS Thoracic Surgery Training Fellowship 獲得者
ASCO Virtual Mentoring Program獲得者 •Mayo Clinic, MGH, UCM和TGH 臨床訪問學者
天津特聘教授 青年學者
天津市高校“中青年骨幹創新人才”
天津市衛生計生行業高層次人才“青年醫學新銳”
天津市創新人才推進計劃 “青年科技優秀人才”
天津市“131創新型人才工程”第二層次人選 •CSCO“35位35歲以下最具潛力腫瘤醫生” /CSCO“35under35歲”成長之星獎
天津醫科大學總醫院“十佳醫生”
2020年天津市科學技術進步獎一等獎
2020年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎
2015年度中國抗癌協會科技獎 三等獎
周寧
天津醫科大學總醫院
肺部腫瘤外科2020級研究生
以第一/共同第一作者發表SCI論文2篇
徐嵩教授：近年來，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑製劑在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中取得了極大進展，並且逐步應用於NSCLC的新輔助治療。信迪利單抗是我國自主研發的PD-1抑製劑，已在多個癌種中展現出了較好的療效。在這項由赫捷院士和高樹庚教授發起的研究中，NSCLC的新輔助免疫治療取得了巨大成功。
此項研究共納入了40名IA-IIIB期的NSCLC患者，平均隨訪時間為37.8個月。其3年總體生存（OS）達到了88.5%，3年的無病生存（DFS）率達到了75%，總體的複發率為22.2%。進一步亞組分析顯示，PD-L1表達陽性（≧1%）的患者更容易從新輔助免疫治療中獲益，其3年OS率和DFS率分別達到了95.5%和81.8%。與新輔助化療相比，新輔助免疫治療表現出更長的OS。此外，這項研究還探索了新輔助免疫治療的生物標記物。研究表明，儘管統計學上未表現出顯著差異，但是PD-L1表達陽性（≧1%）、高腫瘤突變負荷（TMB≧10）以及較好的病理緩解率（MPR and pCR）仍表現出更好的免疫治療獲益趨勢。
在目前進行的NSCLC新輔助免疫治療臨床試驗中，已有多項研究表明新輔助免疫治療的效果優於新輔助化療。在今年的ASCO會議中，Samuel Rosner等人的研究（NCT02259621）證實了Nivolumab新輔助免疫治療的有效性2。其3年、4年和5年生存率分別達到了85%、80%和80%；其3年、4年和5年無病生存率也達到了65%、60%和60%。Provencio M等人的研究（NADIM）表明3，免疫+化療新輔助治療效果明顯好於新輔助化療。其3年OS和PFS分別達到了81.9%和69%。此外，在CheckMate816研究中4，新輔助免疫+化療組的中位EFS明顯長於新輔助化療組，分別為31.6個月和20.8個月。因此，新輔助免疫治療（+/-化療）在NSCLC中是可行的，並且其效果好於新輔助化療。
儘管新輔助治療被證明是有效的，但是仍然缺乏足夠可靠的生物標記物來預測療效。Samuel Rosner等人的研究發現，MPR和PD-L1表達陽性與較長的無複發生存期有關2。在NADIM研究中，原發腫瘤獲得MPR與ctDNA清除也被證實與更長的DFS相關3。CheckMate816研究也證實MPR可以改善患者的EFS4。因此，PD1/PD-L1的表達、TMB、MPR/pCR以及血液ctDNA水平可能是新輔助免疫治療的前在生物標記物，但它們的靈敏度與特異度仍需要進一步研究。
目前的臨床研究主要以OS或DFS為研究終點，但在新輔助免疫治療試驗中則主要以MPR/pCR作為研究終點。而MPR/pCR已被證明可預測DFS、RFS和EFS等，但與OS的相關性有待進一步證實。在未來的臨床試驗中，MPR/pCR是否可以替代OS成為一個新的可靠研究終點仍然需要更多研究證實。
現在仍有多項NSCLC新輔助免疫治療臨床試驗仍在進行當中，OS與DFS數據仍然不夠完善。因此，我們也期待更多研究來證實新輔助免疫治療的OS獲益，為肺癌患者帶來更多的治療選擇。
參考文獻
1. Zhang F, Guo W, Zhou B, et al. Three-Year Follow-Up of Neoadjuvant Programmed Cell Death Protein-1 Inhibitor (Sintilimab) in NSCLC. J Thorac Oncol. 2022;S1556-0864(22)00216-7. doi:10.1016/j.jtho.2022.04.012
2. Samuel Rosner. et al. Neoadjuvant nivolumab in early-stage non–small cell lung cancer (NSCLC): Five-year outcomes. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208907
3. Mariano Provencio-Pulla. et al. Nivolumab + chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase II NADIM II trial. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208906
4. Mariano Provencio-Pulla. et al. Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) versus chemo for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Association of pathological regression with event-free survival (EFS) in CheckMate 816. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208905
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