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癌症惡病質是晚期癌症患者常見的嚴重併發症，表現為體重下降、肌肉無力和全身器官衰竭，對患者生存質量構成重大威脅。儘管惡病質對癌症患者的影響深遠，但其發病機制尚不明確，有效治療手段有限。
近日，北京大學肖瑞平及胡新立團隊在《nature metabolism》上發表的研究揭示了乳酸在癌症惡病質中的作用，指出乳酸可能是癌症惡病質的驅動因素，並通過gpr81信號通路發揮作用，為癌症惡病質的治療提供了新的靶點。
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肖瑞平團隊的最新研究發現，乳酸水平的升高與癌症惡病質的發展密切相關。研究者在小鼠模型中模擬惡病質，並通過對血清樣本進行非靶向代謝組學分析，觀察到血清乳酸水平顯著增加。進一步的實驗表明，乳酸不僅是癌症惡病質的代謝副產物，而且是推動惡病質發展的關鍵介質。
研究還發現，乳酸通過激活gpr81來誘導癌症惡病質。gpr81是脂肪細胞中乳酸的主要傳感器，通過特異性sirna或gpr81敲除小鼠，可以阻斷乳酸誘導的ucp1上調，並改善癌症惡病質的表現。此外，gpr81的耗竭減輕了腫瘤誘導的骨骼肌萎縮和無力，減少了脂肪組織的炎症反應。
具體來說，研究揭示了gpr81在脂肪組織中的高表達，並發現在腫瘤患者中，脂肪組織乳酸水平的升高與脂肪組織質量的減少相關聯。通過創建脂肪組織特異性gpr81基因敲除小鼠模型，研究團隊證實了gpr81在脂肪組織中的作用。實驗結果顯示，儘管腫瘤引起的乳酸水平升高與脂肪組織中gpr81的表達水平沒有直接聯繫，但脂肪組織中gpr81的缺失能夠緩解腫瘤引起的體重下降以及脂肪組織和骨骼肌的重構。因此，該研究得出結論，脂肪組織中的gpr81對於癌症惡病質（cachexia）的發展具有重要作用。
該研究進一步闡明了乳酸/gpr81信號通路在脂肪組織棕化過程中的作用，揭示了乳酸通過gpr81-gi-gβγ-rhoa/rock1-p38級聯反應誘導wat褐變，從而促進肌肉營養不良和全身高分解代謝。這些發現為癌症惡病質的治療提供了新的策略，靶向gpr81及其關鍵信號成分有望對抗癌症惡病質代謝損傷，改善患者的生活質量和壽命。
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肖瑞平團隊的這項研究為癌症惡病質的理解和治療提供了新的視角和潛在靶點。
通過深入研究乳酸在癌症惡病質中的作用，科學家們希望能夠開發出新的治療方法，以減輕患者的癥狀，提高他們的生存質量。
參考
liu x, li s, cui q, guo b, ding w, liu j, quan l, li x, xie p, jin l, sheng y, chen w, wang k, zeng f, qiu y, liu c, zhang y, lv f, hu x, xiao rp. activation of gpr81 by lactate drives tumour-induced cachexia. nat metab. 2024 apr;6(4):708-723.
